Цирроз печени и алкогольдегидрогеназа

Цирроз печени и алкогольдегидрогеназа

Содержание

  • Список сокращений
  • Глава I. Обзор литературы
    • 1. 1. Генетический полиморфизм алкоголь-метаболизирующих 9 ферментов и алкогольная болезнь печени
      • 1. 1. 1. Этапы метаболизма этанола
      • 1. 1. 2. Алкоголь-метаболизирующие ферменты, их свойства и гены
      • 1. 1. 3. Распространение аллельных вариантов генов алкогольокисляющих ферментов в различных популяциях
      • 1. 1. 4. Роль генетического полиморфизма алкогольокисляющих ферментов в формировании алкогольной болезни печени
    • 1. 2. Ангиотензиноген и его роль в развитии алкогольного поражения печени
      • 1. 2. 1. Фиброгенез и ангиотензин И
      • 1. 2. 2. Алкогольная мотивация и ангиотензиноген
      • 1. 2. 3. Уровни различных фракций ангиотензиногена при хронических заболеваниях печени. Регуляция синтеза ангиотензиногена
      • 1. 2. 4. Структура гена ангиотензиногена
      • 1. 2. 5. Полиморфизм гена ангиотензиногена в различных популяциях
      • 1. 2. 6. Полиморфизм гена ангиотензиногена при хронических заболевания печени
  • Глава II. Материалы и методы исследования
  • Глава III. Результаты собственных исследований
    • 3. 1. 1. Распределение частот аллелей и генотипов АДГ2 у лиц с алкогольной патологией и в контроле

    3.1.2. Сравнение групп пациентов с алкогольным циррозом печени в зависимости от генотипов алкогольдегидрогеназы 2. 59 3.2.1. Распределение частот аллелей и генотипов АлДГ2 у лиц с алкогольной патологией и в контроле.

    3.3.1. Распределение частот аллелей и генотипов гена ангиотензиногена Т174М у лиц с алкогольной патологией и в контроле.

    3.3.2. Сравнение групп пациентов с алкогольным циррозом печени в зависимости от генотипов гена ангиотензиногена Т174М.

    3.4.1. Распределение частот аллелей и генотипов гена ангиотензиногена М235Т у лиц с алкогольной патологией и в контроле.

    3.4.2. Сравнение групп пациентов с алкогольным циррозом печени в зависимости от генотипов гена ангиотензиногена М235Т.

    3.5.1. Клинико-лабораторная картина декомпенсированного цирроза печени зависимости от генотипа гена алкогольдегидрогеназы2- 1/1 и ангиотнезиногена Т174М.

    3.5.2. Клинико-лабораторная картина декомпенсированного цирроза печени зависимости от генотипа гена алкогольдегидрогеназы2 ½и ангиотнезиногена Т174М. 76 Клинические примеры

    Глава IV. Обсуждение полученных результатов.

    4.1. Злоупотребление алкоголем и полиморфизм гена ангиотензиногена.

    4.2. Алкогольный цирроз печени и полиморфизм гена ангиотензиногена и алкогольдегидрогеназы2.

    4.3. Злоупотребление алкоголем и полиморфизм гена алкогольдегидрогеназы2.

    4.4. Алкогольный цирроз печени и полиморфизм гена алкогольдегидрогеназы2. 87

    Выводы 91 Практические рекомендации 92

    Список литературы

    СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АБП — алкогольная болезнь печени АГТ — ангиотензиноген АДГ — алкогольдегидрогеназа АлДГ — альдегиддегидрогеназа АЛТ — аланиновая аминотрансфераза АСТ — аспарогиновая аминотронсфераза АПФ — ангиотензин-превращающий фермент АТII — ангиотензин II

    АТ 1-рецептор — рецептор типа 1 к ангиотензину II ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота у-ГТ, Гамма-ГТ — гамма-глутамилтрансфераза ГКБ — городская клиническая больница ЗК — звездчатые клетки

    МЭОС — мокросомальная эталолокислительная система мРНК — матричная рибонуклеиновая кислота

    НИИ — научно-исследовательский институт

    ПНР — полимеразная цепная реакция

    РАС — ренин — ангиотензиновая система

    РНК — рибонуклеиновая кислота

    СОЭ — скорость оседания эритроцитов

    УЗИ — ультразвуковое исследование

    ХАИ — хроническая алкогольная интоксикация

    ЦП — цирроз печени

    ЩФ — щелочная фосфатаза

    ЭГДС — эзофагогостродуоденоскопия

    ЕХ — экзон

    НВсАЬ — антитела к ядерному антигену вируса гепатита В НВз

    § — поверхностный антиген вируса гепатита В НВУ — вирус гепатита В

    HCV — вирус гепатита С

    HCV Ab— антитела к вирусному гепатиту С

    NAD — никотинамидадениндинуклеотид

    Ig, А — иммуноглобулины А

    Ig G — иммуноглобулины G

    NTF-a — фактор некроза опухоли — a

    TGF-pi — трансформирующий фактор роста-Р

  • Актуальность темы

    Алкоголь является второй по частоте причиной развития хронического диффузного поражения печени после вирусов гепатита В и С. Алкогольная болезнь печени включает алкогольный стеатоз, алкогольный фиброз, алкогольный гепатит (острый и хронический), алкогольный цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному.

    Широко известно, что не у всех злоупотребляющих алкоголем лиц развивают тяжелые поражения печени. Алкогольный цирроз печени развивается только у 8−10% интенсивно пьющих людей, даже при употреблении алкоголя длительно в сверхвысоких дозах [37, 43, 76].

    За последние 40 лет общее число больных с циррозом печени увеличилось в 4 раза [36]. Доля алкогольных циррозов повысилась с 20,2 до 41,5%, что возможно связано с увеличением потребления в стране алкоголя в расчете на одного человека в год: с 3 л (1946 г.) до 21 л. (1999г.) [37].

    Факторами риска формирования алкогольной болезни печени являются плохое питание, возраст, с которого начинается злоупотребление алкоголем, женский пол, скорость метаболизма этанола в печени, сопутствующие болезни, профессиональные вредности, генетически обусловленная чувствительность к алкоголю и др.

    Актуальность изучения генетических факторов в настоящее время возрастает, поскольку тенденций к снижению потреблений алкоголя в мировом масштабе, не происходит.

    Среди генетических факторов, влияющих на формирование алкогольного поражения печени, главными генами кандидатами повышенного риска алкогольной болезни печени считаются гены алкогольметаболизирующих ферментов, в частности аллельные формы алкоголь- и альдегиддегидрогеназ (АДГ 2 и АлДГ 2) [71, 72, 92, 154]. Эти ферменты строго специфичны для алкоголя. Существуют аллельные изоформы этих ферментов, обладающие по данным экспериментов in vitro различной скоростью окисления этанола и ацетальдегида, который играет важную роль в специфическом поражении печени. В тоже время, у лиц с одинаковым генотипом алкогольметаболизирующих ферментов и даже у близнецов скорость накопления ацетальдегида может варьировать [76]. Результаты исследований проблемы влияния генотипов алкогольокисляющих ферментов на течение и прогноз алкогольной болезни печени достаточно противоречивы, а сама проблема требует дальнейшего изучения.

    Накапливается все больше данных о роли ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в развитии алкоголизма и его органных осложнений. В эксперименте на животных получены данные о зависимости потребления алкоголя от уровня ангиотензиногена (АГТ) [17]. Кроме того, ангиотензин II (AT II), основной продукт процессинга ангиотензиногена, обладает профиброгенным эффектом, в том числе и в печени [80]. AT II — это цитокин, имеющий не только вазоконстрикторные свойства. Он является стимулятором синтеза коллагена звездчатыми клетками печени [46, 48, 51]. Активно изучается влияние аллельного полиморфизма гена ангиотензиногена на скорость прогрессирования фиброза печени у больных с хронической HCV-инфекцией [137]. Работ по изучению генетического полиморфизма гена ангиотензиногена в рамках алкогольной болезни печени не проводилось.

    Таким образом, изучение роли компонентов ренин-ангиотензиновой и алкоголь-окисляющей систем в формировании алкогольного цирроза печени является актуальным и представляет научно-практический интерес.

    Цель исследования:

    Изучить взаимосвязь генетического полиморфизма ангиотензиногена, алкогольокисляющих ферментов (АДГ2, АлДГ2) и алкогольного цирроза печени.

    Задачи исследования:

    1. Исследовать генетический полиморфизм генов АГТ (Т174М, М235Т), АДГ2, АлДГ2 в московской популяции, у больных с- алкоголизмом без цирроза и с алкогольным циррозом печени.

    2. Выявить особенности клинико-лабораторной картины декомпенсированных циррозов печени при различных генотипах изучаемых ферментов.

    3. Исследовать сочетания аллельного полиморфизма генов ангиотензиногена, АДГ2 и АлДГ2 у больных с тяжелым алкогольным поражением печени.

    Научная новизна [9, «https://referat.bookap.info»].

    Впервые при исследовании генетического полиморфизма гена ангиотензиногена, у пациентов злоупотребляющих алкоголем (алкогольная зависимость и алкогольный цирроз печени), установлено, что аллель М гена АГТ Т174М встречается достоверно чаще, чем в популяции. Полиморфизм гена ангиотензиногена в 235 позиции не влияет на становление алкогольной зависимости и формирование цирроза печени.

    Впервые при исследовании аллельного полиморфизма гена ангиотензиногена М235Т установлено, что у пациентов с алкогольным циррозом печени с гомозиготным генотипом ММ достоверно чаще поводом для госпитализации являлась атака острого алкогольного гепатита и более выраженная гипербилирубинемия, по сравнению с ТТ генотипом.

    Впервые при применение полигенного подхода к изучению течения алкогольного цирроза печени, включающий три гена-кандидата, колирующих синтез АДГ2, АлДГ2 и ангиотензиногена, показано сочетанное влияние полиморфизма генов алкогольокисляющих ферментов и ангиотензиногена на течение и клиническую картину алкогольного цирроза печени. Полиморфизм АГТ Т174М имеет существенное значение для группы больных с генотипом АДГ 2 1/1. Так, у больных с ТТ генотипом наблюдается более частое развитие желудочно-кишечного кровотечения, а также более выраженные признаки воспалительного синдрома (ACT, СОЭ) и активности гамма-ГТ, по сравнению с группой пациентов, имеющих генотипы АДГ2 1/1 и ТМ гена ангиотензиногена М174Т. В тоже время, полиморфизм ангиотензиногена Т174М не оказывал значительного влияния на популяцию больных с гетерозиготным генотипом АДГ2 ‘А

    В полигенной ассоциации изучаемых ферментов, влияющих на риск развития цирроза печени, роль генотипов АлДГ2 незначительна в связи с высокой гомогенностью московской популяции по аллелю АлДГ2−1.

    Практическая значимость.

    Полученные результаты позволят установить связь полиморфных маркеров генов алкогольдегидрогеназы 2 и ангиотензиногена с формированием алкоголизма и его органных осложнений, а так же создать базу для разработки диагностических методов прогнозирования развития алкогольной зависимости и алкогольного цирроза печени.

    выводы

    1. У злоупотребляющих алкоголем лиц (алкогольная зависимость, алкогольный цирроз печени) аллель М гена ангиотензиногена (Т174М) встречается достоверно чаще, чем в популяции.

    2. У пациентов с алкогольным циррозом печени и гомозиготным генотипом ТТ гена ангиотензиногена Т174М более высокая активность гамма-ГТ по сравнению с гетерозиготами ТМ. При этом аллельный полиморфизм гена ангиотензиногена Т174М не влияет на клиническую картину алкогольного цирроза печени.

    3. У пациентов циррозом печени, с гомозиготным генотипом по аллелю М гена ангиотензиногена М235Т достоверно чаще поводом для госпитализации является атака острого алкогольного гепатита и более выраженная гипербилирубинемия по сравнению с ТТ генотипом. Однако, его полиморфизм не оказывает влияния на становление алкогольной зависимости и формирование алкогольного цирроза печени.

    4. У пациентов с алкогольным циррозом печени при сочетании генотипов АДГ2 1/1 и ТТ ангиотензиногена Т174М наблюдается повышение уровня аспарагиновой аминотрансферазы, ускорение СОЭ, активности гамма-ГТ, а так же более частое развитие желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с носителями АДГ2 1/1 и ТМ ангиотензиногена Т174М.

    Практические рекомендации

    Полученные результаты позволят установить связь аллельных вариантов генов ангиотензиногена и алкогольдегидрогеназы 2 с формированием алкоголизма и его органных осложнений, а так же создать базу для разработки диагностических методов прогнозирования развития алкогольной зависимости и алкогольного цирроза печени.

    Можно рекомендовать дальнейшее исследование влияния полиморфизма генов АДГ2, ангиотензиногена Т174М на риск развития желудочно-кишечных кровотечений у пациентов с алкогольным циррозом печени.



    Источник: referat.bookap.info


    Добавить комментарий