Гепатотоксичность что это

Гепатотоксичность что это

Ñïåêòð ëåêàðñòâåííûõ ïîâðåæäåíèé ïå÷åíè ÷ðåçâû÷àéíî øèðîê è âêëþ÷àåò, êàê è ïðè äðóãèõ âîçäåéñòâèÿõ, ðàçëè÷íóþ ñòåïåíü ïîâðåæäåíèÿ.

Ëåêàðñòâåííîå ïîâðåæäåíèå íåîáõîäèìî èìåòü â âèäó ïðè óñòàíîâëåíèè ýòèîëîãèè ëþáîãî îñòðîãî è õðîíè÷åñêîãî çàáîëåâàíèÿ ïå÷åíè.

Ëåêàðñòâà, âûçûâàþùèå ïîðàæåíèå ïå÷åíè, ïîäðàçäåëÿþòñÿ íà äâå ãðóïïû: ïåðâàÿ ãðóïïà — èñòèííûå ãåïàòîòîêñèíû, âûçûâàþùèå îáëèãàòíûå ðåàêöèè, è âòîðàÿ ãðóïïà — ãåïàòîòîêñèíû, çàâèñÿùèå îò èäèîñèíêðàçèè ñ ôàêóëüòàòèâíûìè ðåàêöèÿìè.

Ëåêàðñòâåííûå ðåàêöèè, âûçûâàåìûå ïðåïàðàòàìè ïåðâîé ãðóïïû, îïðåäåëÿþòñÿ äîçîé è âðåìåíåì ïðèåìà ëåêàðñòâà, âîñïðîèçâîäÿòñÿ â ýêñïåðèìåíòå è ðàçâèâàþòñÿ ó áîëüøèíñòâà ëèö.

Ëåêàðñòâåííûå ðåàêöèè ïðè ïðèåìå ïðåïàðàòîâ âòîðîé ãðóïïû íå çàâèñÿò îò äîçû ïðåïàðàòà, ðàçâèâàþòñÿ ëèøü ó íåìíîãèõ ëèö, îñîáåííî ÷óâñòâèòåëüíûõ ê äàííîìó ïðåïàðàòó. ×àñòîòà ãåïàòîòîê-ñè÷åñêèõ ïîâðåæäåíèé ïðè èñïîëüçîâàíèè ýòèõ ëåêàðñòâ ñîñòàâëÿåò 0,1%, íî ïðîÿâëåíèÿ ìèíèìàëüíûõ íàðóøåíèé ôóíêöèé ïå÷åíè äîñòèãàþò 10%.

Ìåõàíèçì ãåïàòîòîêñè÷åñêèõ ïîâðåæäåíèé. Ïåðâàÿ ãðóïïà âêëþ÷àåò ëåêàðñòâà, êîòîðûå âûñòóïàþò êàê ãñïàòîòîê-

ñèïû îïîñðåäîâàííîãî äåéñòâèÿ. Ýòî ãëàâíûì îáðàçîì ìåòàáîëèòû è ðîäñòâåííûå èì ñîåäèíåíèÿ, âûçûâàþùèå ïîðàæåíèå ãåïàòîöèòîâ ïóòåì èíòåðôåðåíöèè ñ êàêèì-ëèáî ïðîöåññîì îáìåíà âåùåñòâ. Ñðåäè ãåïàòîòîêñèíîâ îïîñðåäîâàííîãî äåéñòâèÿ âûäåëÿþò öèòîòîê-ñè÷åñêèå, õîëåñòàòè÷åñêèå è êàíöåðîãåííûå.

Ê öèòîòîêñè÷íûì ëåêàðñòâàì îòíîñÿòñÿ ïóðîìèöèí è òåòðàöèêëèí; ê õîëåñòàòè÷åñêèì — àíàáîëè÷åñêèå ñòåðîèäû, àëêèëèðîâàííûå â ïîçèöèè Ñ-17, ëèòîõîëåâàÿ êèñëîòà. Ýòè âåùåñòâà âûçûâàþò ïîðàæåíèå ïå÷åíè ïîñðåäñòâîì èçáèðàòåëüíîãî íàðóøåíèÿ ñåêðåöèè â æåë÷íûå êàíàëüöû.

Âî âòîðîé ãðóïïå ôàêóëüòàòèâíûõ ãåïàòîòîêñèíîâ âûäåëÿþò äâå ïîäãðóïïû. Ïåðâàÿ ïîäãðóïïà âêëþ÷àåò òå âåùåñòâà, êîòîðûå âûçûâàþò ïîðàæåíèå ïå÷åíè çà ñ÷åò àëëåðãè÷åñêèõ ðåàêöèé ïî òèïó ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòè. Õàðàêòåðíî ðàçâèòèå ãðàíóëåìàòîçíîãî âîñïàëåíèÿ ñ ïðèñóòñòâèåì áîëüøîãî ÷èñëà ýîçèíîôèëîâ è äðóãèõ àëëåðãè÷åñêèõ ðåàêöèé ñ ëèõîðàäêîé, ñûïüþ, ýîçèíîôèëèåé.

Ôàêóëüòàòèâíûå ãåïàòîòîêñèíû âòîðîé ïîäãðóïïû âûçûâàþò ìåäèêàìåíòîçíîå ïîðàæåíèå ïå÷åíè çà ñ÷åò òîêñè÷íûõ ìåòàáîëèòîâ, îáðàçóþùèõñÿ â ïðîöåññå áèîòðàíñôîðìàöèè ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ â ïå÷åíè.  ðàçâèòèè ïîðàæåíèÿ ïå÷åíè â ýòèõ ñëó÷àÿõ ìîæåò èãðàòü ðîëü ñíèæåíèå ãëóòàòèîíîâûõ ôðàãìåíòîâ ãåïàòîöèòîâ, êîíú-þãèðóþùèõ òîêñè÷íûå ìåòàáîëèòû. Ãåïàòîòîêñèíû èäèîñèíêðàçèè, íàïðèìåð õëîðïðîìàçèí, òàêæå ìîãóò îêàçûâàòü ïîâðåæäàþùèé ýôôåêò ïóòåì îáðàçîâàíèÿ ïîòåíöèàëüíî òîêñè÷íûõ ìåòàáîëèòîâ, â òî âðåìÿ êàê äðóãèå ìåòàáîëèòû íåòîêñè÷íû èëè ìàëîòîêñè÷íû. Âïîëíå âåðîÿòíî, ÷òî èíäèâèäóàëüíàÿ ïåðåíîñèìîñòü ëåêàðñòâ îïðåäåëÿåòñÿ ñêîðîñòüþ ïðåâðàùåíèÿ òîêñè÷íûõ ìåòàáîëèòîâ.

Ïðåäïîëàãàþò òàêæå, ÷òî ðåàêòèâíûå ìåòàáîëèòû âûñòóïàþò â ðîëè ãàïòåíîâ, ñâÿçûâàþùèõñÿ ñ ìàêðîìîëåêóëàìè êëåòîê è îáðàçóþùèõ àíòèãåíû. Òàêèì îáðàçîì èíäóöèðóþòñÿ èììóíîïàòîëîãè÷åñêèå ðåàêöèè, âåäóùèå ê ïîðàæåíèþ êëåòîê ïå÷åíè [Davis V., 1983 ].  ðÿäå ñëó÷àåâ íàðóøåíèÿ ìåòàáîëèçìà ëåêàðñòâ ãåíåòè÷åñêè äåòåðìèíèðîâàíû.

7.2.1. Ãåïàòîòîêñè÷åñêèå ðåàêöèè, çàâèñÿùèå îò äîçû ëåêàðñòâ (îáëèãàòíûå)

Ñàëèöèëàòû. Ïðè èñïîëüçîâàíèè 2 ã ñàëèöèëàòîâ â ñóòêè ðàçâèâàåòñÿ ôîêàëüíûé ãåïàòîöåëëþëÿðíûé íåêðîç ó 2/ç ïàöèåíòîâ. Áîëüíûå ñ íàðóøåííûì îáìåíîì êîëëàãåíà â ïå÷åíè îñîáåííî ÷óâñòâèòåëüíû ê ýòèì ïðåïàðàòàì. Ñòåàòîç ïå÷åíè, â òîì ÷èñëå ðàçâèòèå ñèíäðîìà Ðåéÿ, áûëî îáíàðóæåíî ó äåòåé, ëå÷åííûõ ñàëèöèëàòàìè.

Òåòðàöèêëèí. Áîëüøèå äîçû òåòðàöèêëèíà âûçûâàþò ïîðàæåíèå, ñõîæåå ñ êàðòèíîé îñòðîé æèðîâîé äèñòðîôèè ïå÷åíè ó áåðåìåííûõ, ñ öåíòðàëüíûìè è ïðîìåæóòî÷íûìè íåêðîçàìè è âïîñëåäñòâèè ñ æèðîâûìè âêëþ÷åíèÿìè â öèòîïëàçìå ãåïàòîöèòîâ. Âîçìîæíî ðàçâèòèå ïå÷åíî÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè. Äëÿ ïðîôèëàêòèêè ýòîãî îñëîæíåíèÿ ñóòî÷íàÿ äîçà ïðåïàðàòà íå äîëæíà ïðåâûøàòü 2 ã ïðè ïðèåìå ÷åðåç ðîò è 1 ã ïðè âíóòðèâåííîì ââåäåíèè.

Àíòèìåòàáîëèòû. Ïîâðåæäàþùåå äåéñòâèå íà ïå÷åíü òàêèõ ïðåïàðàòîâ, êàê 6-ìåðêàïòîïóðèí, ìåòîòðåêñàò, óðåòàí, êàê èçâåñòíî, ïðèâîäèò ê èçìåíåíèþ áèîõèìè÷åñêèõ ïîêàçàòåëåé — ïîâûøåíèþ àêòèâíîñòè àìèíîòðàíñôåðàç è ÙÔ ñûâîðîòêè, çàäåðæêå áðîìñóëüôàëåèíà è î÷åíü ðåäêî ê ïîâûøåíèþ óðîâíÿ áèëèðóáèíà â ñûâîðîòêå êðîâè.  ÷èñëå ìîðôîëîãè÷åñêèõ èçìåíåíèé ïå÷åíè îïèñàíû íåêðîçû è îæèðåíèå ãåïàòîöèòîâ, âîñïàëèòåëüíàÿ èíôèëüòðàöèÿ ñ ôèáðîçîì ïîðòàëüíûõ òðàêòîâ ïîñëå ïðèìåíåíèÿ ìåòî-òðåêñàòà è 6-ìåðêàïòîïóðèíà; ìîæåò òàêæå ïîâðåæäàòüñÿ ýïèòåëèé ñîñóäîâ. Ïîðàæåíèå ïå÷åíè ðàçâèâàåòñÿ íå òîëüêî ñðàçó æå ïîñëå ïðèåìà ïðåïàðàòà, íî è â òå÷åíèå 3 íåä ïîñëå ïðåêðàùåíèÿ ëå÷åíèÿ; â ýòèõ ñëó÷àÿõ äåéñòâèå ïðåïàðàòà òðóäíî îòëè÷èòü îò åñòåñòâåííîãî òå÷åíèÿ çàáîëåâàíèÿ.

7.2.2. Ïîðàæåíèÿ ïå÷åíè, îáóñëîâëåííûå ëåêàðñòâåííîé èäèîñèíêðàçèåé (ôàêóëüòàòèâíûå)

Ôàêóëüòàòèâíûå ëåêàðñòâåííûå ïîðàæåíèÿ ïå÷åíè ìîãóò âîçíèêàòü ïðè âîçäåéñòâèè ëþáûõ ëåêàðñòâ. Îñîáåííîñòè ìåòàáîëè÷åñêèõ è èììóííûõ ðåàêöèé îïðåäåëÿþò õàðàêòåð èçìåíåíèé â ïå÷åíè.  áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ êàæäîìó ïðåïàðàòó ïðèñóù îïðåäåëåííûé òèï ïîðàæåíèÿ ïå÷åíè. Îäíàêî ðÿä ïðåïàðàòîâ ìîæåò âûçâàòü ðàçëè÷íûå ìîðôîëîãè÷åñêèå èçìåíåíèÿ â ïå÷åíè â çàâèñèìîñòè îò èíäèâèäóàëüíîé ÷óâñòâèòåëüíîñòè áîëüíîãî. Òàê, íàïðèìåð, ãàëîòàí (ôòîðîòàí), èçîíèàçèä è ïàðàöåòàìîë ìîãóò âûçâàòü öåíòðîëîáó-ëÿðíûé è òÿæåëûé ìàññèâíûé íåêðîç ïå÷åíè; ìñòèëäîôà — îñòðûé èëè õðîíè÷åñêèé ãåïàòèò, à â ðÿäå ñëó÷àåâ — òÿæåëûé ìàññèâíûé íåêðîç ïå÷åíè. Ïðèíöèïû êëàññèôèêàöèè ëåêàðñòâåííûõ çàáîëåâàíèé ïå÷åíè ðàçëè÷íû; â êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå íàèáîëåå ïîëåçíîé äëÿ âðà÷à ïðåäñòàâëÿåòñÿ êëàññèôèêàöèÿ, îñíîâàííàÿ íà êëèíèêî-ìîðôîëîãè÷åñêîì ïðèíöèïå, ðàññìàòðèâàþùàÿ îñòðûå è õðîíè÷åñêèå ïîðàæåíèÿ ïå÷åíè.

ÊËÀÑÑÈÔÈÊÀÖÈß ËÅÊÀÐÑÒÂÅÍÍÛÕ ÏÎÐÀÆÅÍÈÉ ÏÅ×ÅÍÈ

Îñòðûå ëåêàðñòâåííûå ïîðàæåíèÿ ïå÷åíè

Âèðóñîïîäîáíûé (öèòîëèòè÷åñêèé) îñòðûé ãåïàòèò

Ïðîñòîé (êàíàëèêóëÿðíûé) õîëåñòàç

Õîëàíãèîëèòè÷åñêèé (ãåïàòîêàíàëèêóëÿðíûé) ãåïàòèò

Ãðàíóëåìàòîçíûé ãåïàòèò

Ôîñôîëèïèäîç Õðîíè÷åñêèå ëåêàðñòâåííûå ïîðàæåíèÿ ïå÷åíè

Õðîíè÷åñêèé àêòèâíûé ãåïàòèò

Õðîíè÷åñêèé ïåðñèñòèðóþùèé ãåïàòèò

Õðîíè÷åñêèé õîëåñòàç

Ôèáðîç ïå÷åíè

Öèððîç ïå÷åíè Ãåïàòîâàñêóëÿðíûå ïîðàæåíèÿ

Âåíîîêêëþçèîííàÿ áîëåçíü (ñèíäðîì Áàääà—Êèàðè)

Ïåëèîç

Òðîìáîç ïå÷åíî÷íîé âåíû

Îïóõîëè

Ôîêàëüíàÿ ìîäóëÿðíàÿ ãèïåðïëàçèÿ Àäåíîìà

Ãåïàòîöåëëþëÿðíûé ðàê Àíãèîñàðêîìà

×èòàòü äàëåå: 7.3. ÌÎÐÔÎÃÅÍÅÇ ËÅÊÀÐÑÒÂÅÍÍÛÕ ÏÎÐÀÆÅÍÈÉ ÏÅ×ÅÍÈ

Источник: www.rusmedserver.ru


Добавить комментарий