Этиология цирроз печени

Этиология цирроз печени

Доктор медицинских наук, профессор Г.С. Джулай

ЦИРРОЗЫ ПЕЧЕНИ

Цирроз печени (ЦП) – хроническое полиэтиологическое прогрессирующее заболевание, характеризующееся постепенной гибелью гепатоцитов, избыточным фиброзом и перестройкой архитектоники печени с формированием структурно-аномальных регенераторных узлов и развитием функциональной недостаточности печени, портальной гипертензии и синдрома гиперспленизма. В Международной классификации болезней (МКБ-10) ЦП присвоен шифр К 74.

Статистические данные о распространенности ЦП в разных странах Европы свидетельствуют о росте этого заболевания. Смертность от ЦП, по данным ВОЗ, в Европе, США и Японии за последние 20 лет достигла 10-20 случаев на 100 тыс. населения и имеет стойкую тенденцию к росту. ЦП относится к числу основных причин смерти людей в возрасте 35-64 лет.

Этиология ЦП. Выделяют 3 группы причин ЦП (табл. 1).

Таблица 1

Причины цирроза печени

Частые

Нечастые

Очень редкие

Хронические вирусные гепатиты В, С, D и др. (?);

алкоголь;

криптогенные (с неустановленным этиологическим фактором).

Первичный билиарный ЦП;

хронический аутоиммунный гепатит.

Гемохроматоз;

болезнь Вильсона-Коновалова;

дефицит 1-антитрипсина;

вторичный билиарный ЦП;

кардиальный фиброз печени (застойный);

действие лекарств и токсичных веществ (метотрексат и др.);

синдром Бадд-Киари;

веноокклюзионная болезнь;

галактоземия;

гликогенозы;

неалкогольный стеатогепатит.

Сегодня инфекционисты и терапевты убеждены в существовании этиологической цепочки: острый вирусный гепатит В, С, D, G и, возможно, другие  хронический гепатит  цирроз печени  гепатоцеллюлярная карцинома. При этом алкоголь может выступать как самостоятельный этиологический фактор, а также как фактор, способствующий хронизации вирусного заболевания печени. Криптогенными, вероятно, являются те виды ЦП, которые обусловлены действием ряда гепатотропных вирусов, идентификация которых еще не освоена, а также скрываемым алкоголизмом, реже – неалкогольным стеатогепатитом.

Патогенез ЦП включает несколько механизмов, первичным из которых являются некрозы гепатоцитов. Печеночные клетки могут быть повреждены непосредственным воздействием этиологических факторов (алкоголь, гепатотропные вирусы) либо продуктами воспаления, они могут также становиться объектом иммунной и аутоиммунной агрессии. Некрозы гепатоцитов при ЦП также связаны с развитием ишемии в центральных зонах ложных долек в результате снижения кровотока, уменьшения количества венозных и артериальных сосудов. Определенную роль в формировании некрозов гепатоцитов играют иммунологические нарушения, обусловленные дисфункцией Купфферовских клеток, синтезирующих провоспалительные цитокины (фактор некроза опухоли-, интерлейкины и др.). Ключевую роль в синтезе цитокинов играет эндотоксемия, которая при ЦП в первую очередь связана с развитием избыточного бактериального роста в кишечнике, транслокацией кишечных бактерий и их токсинов в систему воротной вены и лимфу и поступлением их в печень.

Определенная роль в цитолизе гепатоцитов принадлежит холестазу в результате задержки компонентов желчи в гепатоцитах и билиарной системе. Внутрипеченочный холестаз развивается вследствие нарушения метаболизма и всасывания желчных кислот в кишечнике и повреждения ими холангиоцитов.

Вторым чрезвычайно важным звеном патогенеза ЦП является фиброгенез. Основным продуцентом компонентов соединительной ткани являются звездчатые клетки (клетки Ито), располагающиеся в пространстве Диссе. Клетки Ито, активированные цитокинами либо продуктом метаболизма алкоголя – ацетальдегидом, секретируют тканевые ингибиторы металлопротеиназ, что приводит к разрушению матрикса в пространстве Диссе и отложению коллагена I, III и V типов с формированием фибрилл и фибронектина. Данные процессы лежат в основе капилляризации синусоидов, нарушающей обмен веществ между печеночной клеткой и кровью и участвующей в формировании портальной гипертензии.

Субэндотелиальный фиброз приводит к утрате части фенестр с последующим нарушением процессов желчеобразования, желчевыделения и транспеченочного кровотока.

Морфологическая характеристика. В развитии ЦП вирусной и алкогольной этиологии имеет значение некроз гепатоцитов с последующим развитием их аномальной регенерации и фиброзных септ, присоединением иммунного воспаления, дистрофических процессов и, в первую очередь, жировой дистрофии гепатоцитов. Важно, что при развитии ЦП не происходит восстановления архитектоники сосудистой системы органа и системы желчных капилляров, а развиваются внутрипеченочные анастомозы, причем эти явления развиваются диффузно в паренхиме печени. В развитии цирротических узлов принимают участие несколько механизмов: возобновление тканевого роста после некроза, расчленение долек в результате фиброза и изменение структуры вследствие сосудистой перестройки.

Темпы развития фиброза и цирротических узлов неодинаковы при различных вариантах заболевания. При вирусном и алкогольном ЦП структура долек нарушается уже на ранней стадии болезни, причем начальные проявления алкогольного ЦП развиваются преимущественно в зоне центральных вен. Происходит формирование мелких узлов регенерации диаметром 1-3 мм (мелкоузловая или микронодулярная форма). Крупноузловая или макронодулярная форма характеризуется узелками диаметром свыше 3 мм и регистрируется чаще после вирусных гепатитов и на поздних стадиях болезни. У части пациентов имеет место картина смешанного поражения печени, сочетающая микро- и макронодулярное поражение.

Клиническая картина и патогенез основных синдромов. Клинические проявления ЦП очень демонстративны, в своем развитии заболевание проходит последовательно стадию начальных проявлений, развернутую стадию, в которой выделяют периоды компенсации и декомпенсации, а также терминальную (дистрофическую) стадию.

Стадия начальных проявлений ЦП аналогична клиническим проявлениям хронического вирусного гепатита. Границей между этими состояниями является сформированный синдром портальной гипертензии. Синдром портальной гипертензии у больных хроническим гепатитом носит транзиторный характер и выявляется, как правило, только в период активного гепатита в связи с репликацией вируса и некрозом гепатоцитов. В обоих случаях типично наличие умеренной гепатомегалии, желтухи, неопределенных тупых болей в верхних отделах живота, кожного зуда, снижения массы тела, субфебрилитета, носовых кровотечений.

Развернутая стадия ЦП характеризуется наличием больших и малых гепатологических синдромов.

Астеновегетативный синдром проявляется слабостью, бессонницей, снижением работоспособности, эмоциональными расстройствами.

Гепатолиенальный синдром разной степени выраженности обусловлен гиперплазией ретикулогистиоцитарных клеток ткани печени и селезенки, а также выраженным венозным застоем. Консистенция органов, как правило, плотная.

Значительное увеличение селезенки при ЦП часто сопровождается синдромом гиперспленизма. Он проявляется сочетанием анемии, лейкопении и тромбоцитопении при достаточном или увеличенном числе клеточных элементов костного мозга. Эти явления обусловлены депонированием и усиленным разрушением клеток периферической крови в пульпе селезенки, а также в связи с выработкой антител против форменных элементов крови.

Помимо селезеночного гемолиза в развитии анемии у больных ЦП имеют значение повторные кровопотери при кровотечениях из пищеварительного тракта, а также нарушение обмена витамина В12 и фолиевой кислоты при поражении печени.

В основе синдрома печеночно-клеточной недостаточности лежит нарушение функций печени. Он проявляется энцефалопатией, для которой, прежде всего, типично нарушение чередования периодов сна и бодрствования с ночным беспокойством и дневной сонливостью. Энцефалопатия объясняется нарушением дезинтоксикационной функции печени, в первую очередь, по отношению к свободному аммиаку, вырабатываемому кишечной микрофлорой.

Характерны геморрагические нарушения в виде повышенной кровоточивости, предрасположенности к кровотечениям из слизистых оболочек пищеварительного тракта, связанной как с недостаточной продукцией цирротически измененной печенью факторов свертывания крови, так и с тромбоцитопенией.

В связи с нарушением белковосинтезирующей функции печени у больных развивается недостаточность питания, в отдельных случаях достигающая степени кахексии. Уменьшение продукции альбуминов и, соответственно, понижение коллоидно-осмотического давления плазмы крови приводит к задержке жидкости и появлению отеков.

С этим синдромом связано появление так называемых «внепеченочных знаков цирроза» или кожных стигм. К их числу относят «печеночный» (малиновый) язык и губы, пальмарную эритему, гинекомастию и нарушение соответствующего полу типа оволосения, ксантомы и ксантелазмы, кожную пигментацию бронзового оттенка, телеангиэктазии в виде «сосудистых звездочек» на коже лица, шеи, верхнего плечевого пояса. Эти многообразные признаки объясняются снижением скорости инактивации печенью биологически активных веществ и гормонов.

С высоким уровнем циркулирующего свободного гистамина и глюкокортикоидов связывают развитие эрозивных и язвенных поражений слизистой оболочки гастродуоденальной зоны.

Кроме того, нарушается и метаболизм лекарственных препаратов, что требует осторожности при их назначении.

Синдрому печеночно-клеточной недостаточности соответствует комплекс изменений со стороны биохимических тестов. Он проявляется снижением уровня общего белка крови и, в частности, количества альбуминов, а также активности протромбина, II, V и VII факторов свертывания крови, холинэстеразы, а также повышением уровня билирубина. Диагностическое значение имеет изменение белково-осадочных (флоккуляционных) проб - повышение тимоловой и снижение сулемовой.

Синдром цитолиза связан с нарушением целостности гепатоцитов. Его наличие свидетельствует об активной фазе ЦП, в которую происходит некроз гепатоцитов с распадом их мембранных структур в связи с репликацией ви­русов гепатита. Синдром характеризуется, прежде всего, повышением в крови уровня внутрипеченочных ферментов – аминотрансфераз или трансаминаз (АСТ и АЛТ), изоферментов лактатдегидрогеназы (ЛДГ-4 и ЛДГ-5), глутаматдегидрогеназы и ряда других, а также гипербилирубинемией с повышением прямой фракции.

Иммуновоспалительный (мезенхимально-воспалительный) синдром обусловлен сенсибилизацией иммунокомпетентных клеток и активацией ретикулогистиоцитарной системы. Его наличие подтверждается следующими тестами: повышением уровня -глобулинов, нередко с одновременным повышением уровня общего белка; изменением белково-осадочных проб, информативность которых невелика и которые дублируют результаты исследования белковых фракций крови, но по-прежнему применяются во многих лечебных учреждениях (повышение тимоловой пробы свыше 4 ед. и снижение сулемовой пробы ниже 1,8 мл); повышение содержания иммуноглобулинов М и G при вирусных циррозах и иммуноглобулинов А – при алкогольных. Для иммуновоспалительного синдрома характерно также появление неспецифических антител, включая антитела к ДНК, гладкомышечным волокнам, митохондриям. Регистрируется изменение количества и соотношений субпопуляций лимфоцитов – хелперов, супрессоров.

Синдром холестаза обусловлен нарушением желчевыделительной функции печеночных клеток и поражением мельчайших желчных ходов. Его клиническим проявлением является упорный кожный зуд, появление ксантом и ксантелазм. При биохимическом исследовании крови в этом случае определяется повышение уровня холестерина, фосфолипидов и -липопротеидов, желчных кислот, билирубина, активности щелочной фосфатазы, -глутамилтранспептидазы (ГГТП).

Синдром портальной гипертензии является непременным диагностическим критерием развернутой стадии ЦП. Он обусловлен нарушением внутрипеченочного кровотока вследствие изменений естественной архитектоники органа с повышением давления в системе воротной вены. При этом происходит расширение диаметра воротной вены и вен брюшной полости, входящих в ее систему. Нормальное давление в области ствола воротной вены, определяемое методом спленопортометрии, не превышает 120-150 мм водного столба. При умеренной портальной гипертензии оно составляет 200-300, а при значительной – 350-500 и более мм водного столба.

Для портальной гипертензии характерно увеличение селезенки вследствие нарушения венозного оттока от этого органа, а также развитие порто-кавальных анастомозов. Они проявляются появлением варикозно расширенных вен в нижней трети пищевода, геморроидальных, а у лиц, сохранивших просвет пупочной вены открытым (чаще происходит ее облитерация вскоре после рождения), выявляется сеть расширенных подкожных вен передней брюшной стенки с центром в области пупка. В сочетании с асцитом такая картина получила название «головы Медузы».

Выявление отечно-асцитического синдрома свидетельствует о декомпенсации ЦП. В его патогенезе имеют значение ряд факторов: повышение давления в венозной системе брюшной полости; снижение коллоидно-осмотического давления плазмы крови вследствие гипоальбуминемии; вторичный гиперальдостеронизм и снижение выработки антидиуретического гормона. Нужно отметить типичную очередность появления отеков у больных ЦП – сначала формируется асцит, затем отеки нижних конечностей, в последнюю очередь – полостные отеки (гидроторакс и гидроперикард).

Гепаторенальный синдром представляет собой почечную недостаточность, развившуюся в связи с тяжелым течением ЦП. Патогенез данного синдрома в деталях не изучен. Предполагается, что в формировании снижения почечного кровотока и ХПН важная роль может принадлежать повышенному уровню циркулирующего эндотелина-1. Для гепаторенального синдрома типично наличие асцита, резкое снижение уровня натрия в моче (менее 10 мэкв/л), олигурия. Наличие гепаторенального синдрома у больных ЦП указывает на терминальную стадию болезни.

В терминальную (дистрофическую) стадию ЦП развиваются ослож­нения заболевания, обусловленные печеночно-клеточной недостаточностью и связанными с ней тяжелыми нарушениями белкового, водно-электролит­ного метаболизма и интоксикацией центральной нервной системы.

Клинические особенности циррозов печени разной этиологии. Вирусные циррозы могут развиваться в течение первого года после перенесенного острого вирусного гепатита (ранний) и после длительного латентного периода (поздний). Независимо от варианта развития болезни клиническая картина в активную фазу напоминает проявления острого вирусного гепатита и протекает со стойкой желтухой, астеновегетативным и диспепсическим синдромами, лихорадкой. Функциональная недостаточность печени появляется рано, усугубляясь в периоды обострения болезни. Для стадии развернутого ЦП типичны синдром портальной гипертензии с расширением вен пищевода и геморрагический синдром. У большинства больных имеет место спленомегалия с гиперспленизмом. Переход в терминальную стадию болезни проявляется усилением печеночно-клеточной недостаточности, развитием асцита, присоединением бактериальной инфекции. Причиной смерти большинства больных является печеночная кома, реже – осложнения портальной гипертензии.

Алкогольный цирроз может развиваться у людей, злоупотребляющих алкоголем в сроки от 5 до 20 лет, морфологически он чаще соответствует микронодулярному типу. Количество потребляемого алкоголя напрямую не коррелирует со степенью и скоростью поражения печени, но ВОЗ считает гепатотоксичными суточные дозы, превышающие 40 г чистого этанола для мужчин и 25 г – для женщин.

Начальная стадия алкогольного цирроза малосимптомна, наиболее типична гепатомегалия. Активность алкогольного ЦП определяется острым алкогольным (токсическим) гепатитом на фоне злоупотребления алкоголем. В развернутую стадию заболевания цирроз часто сочетается с другими признаками алкоголизма – полинейропатией, контрактурой Дюпюитрена, увеличением околоушных желез, атрофией яичек, выпадением волос, признаками алкогольной миокардиодистрофии и др. Асцит у этих больных появляется значительно раньше, чем у больных с вирусными ЦП. Характерно появление «сосудистых звездочек». Увеличение селезенки незначительно, либо появляется поздно. У данной категории больных терминальная стадия заболевания развивается с присоединением признаков гиповитаминоза, функциональной недостаточности поджелудочной железы, синдрома мальдигестии и значительным снижением массы тела.

Первичный билиарный цирроз печени (ПБЦ) требует отдельного обсуждения. Распространенность его невелика (23-50 случаев на 1 млн взрослого населения). Этиология заболевания неизвестна. Высказываются соображения о роли латентной вирусной инфекции. Описаны случаи семейных заболеваний.

Ведущее значение в патогенезе ПБЦ имеют аутоиммунные клеточные реакции по типу «трансплантат против хозяина», при этом в качестве трансплантата выступает собственная печень больного. Формирование заболевания происходит в 4 морфологические стадии:

  • хронический негнойный деструктивный холангит;

  • пролиферация холангиол в перидуктальный фиброз;

  • фиброз стромы при наличии воспалительной инфильтрации паренхимы печени;

  • цирроз печени со всеми морфологическими признаками монолобулярного поражения органа.

Заболевание в абсолютном большинстве случаев развивается у женщин старше 35 лет.

В начальной стадии ПБЦ наиболее характерен синдром холестаза с упорным кожным зудом, который сначала имеет перемежающий характер, а со временем становится постоянным, нередко мучительным. Зуд сочетается с желтухой холестатического типа, приобретающей прогрессирующее течение. Она сопровождается повышением содержания в сыворотке крови как прямого, так и непрямого билирубина. Выделение уробилиновых тел с калом и мочой понижено либо отсутствует. Характерно повышение активности ферментов холестаза (щелочная фосфатаза, ГГТП), желчных кислот, холестерина, -липопротеидов, фосфолипидов и неэстерифицированных жирных кислот. Типично развитие ксантелазм, образование которых прямо зависит от уровня и длительности гиперхолестеринемии. Внепеченочные знаки в виде телеангиэктазий и пальмарной эритемы встречаются нечасто. Степень гепатомегалии весьма варьирует, спленомегалия не сочетается с явлениями гиперспленизма. Характерна деминерализация костей и признаки остеопороза.

В развернутую стадию заболевания происходит нарастание желтухи, истощение больных вплоть до кахексии, чему способствует развитие синдрома мальабсорбции вследствие билиарной недостаточности, стеатореи и нарушения всасывания жирорастворимых витаминов. Часто ПБЦ сопровождается полигландулярной эндокринной недостаточностью (гипофункция коры надпочечников, яичников, диэнцефальная патология). По мере прогрессирования болезни нарастает печеночно-клеточная недостаточность, гепатоспленомегалия, появляются признаки портальной гипертензии, однако асцит, как правило, развивается лишь в терминальной стадии болезни.

ПБЦ может сопровождаться системными заболеваниями преимущественно аутоиммунной природы - склеродермией, ревматоидным артритом, синдромом Шегрена, тиреоидитом Хашимото, миастенией и др.

Диагностические критерии ПБЦ:

  1. интенсивный кожный зуд, клиническое подозрение на аутоиммунную природу заболевания;

  2. повышение уровня ферментов холестаза в 2-3 раза сравнительно с нормой;

  3. нормальные внепеченочные желчные ходы, выявляемые при УЗИ;

  4. обнаружение антимитохондриальных антител в титре, превышающем 1:40;

  5. повышение уровня IgM в сыворотке крови;

  6. типичные для ПБЦ морфологические изменения в пунктате печени.

Диагноз ПБЦ ставят при обнаружении 4 и 6-ого критериев либо трех-четырех из указанных признаков.

Вторичный билиарный цирроз печени формируется вследствие длительного нарушения оттока желчи на уровне крупных внутрипеченочных и внепеченочных желчных протоков. Причиной его служат желчнокаменная болезнь, воспалительные и рубцовые сужения желчевыводящих путей, первичные и метастатические опухоли гепатопанкреатодуоденальной зоны, врожденные пороки развития внепеченочных желчных путей.

В его клинической картине холестаз может сочетаться с признаками восходящей бактериальной инфекции печени – холангиогепатитом, который чаще имеет место при стриктурах и холелитиазе и протекает как септическое состояние. В этих случаях типичны повышения температуры тела до фебрильных цифр, длящиеся от нескольких часов до суток, с ознобами, обильным потоотделением, болями в области печени.

Течение ЦП определяется активностью патологического процесса, выраженностью печеночно-клеточной недостаточности и портальной гипертензии.

Активность цирроза определяется выраженностью цитолитического и иммуновоспалительного синдромов. Умеренная активность ЦП диагностируется при повышении показателей тимоловой пробы до 8 ед. и -глобулинов до 30%, превышение этих границ свидетельствует о резко выраженной активности ЦП.

Показателем активности процесса выступает повышение уровня внутрипеченочных ферментов, в первую очередь, трансаминаз. Дополнительным критерием служит отклонение иммунологических показателей – повышение уровня иммуноглобулинов всех классов, выявление антител к различным компонентам гепатоцита, снижение комплиментарной активности, угнетение бластной трансформации лимфоцитов, повышение числа супрессорных/цитотоксических клеток.

В гистологическом материале морфологическими признаками активности ЦП служат появление большого числа ступенчатых некрозов, крупных участков некроза, большого количества очаговых скоплений гистиолимфоидных инфильтратов в различных участках узлов регенератов, резко выраженной гидропической дистрофии, воспалительной клеточной реакции с нарушением целостности пограничной пластинки.

Декомпенсация ЦП определяется сочетанием признаков печеночно-клеточной недостаточности и осложнений портальной гипертензии. Печеночно-клеточная (паренхиматозная) декомпенсация является следствием уменьшения массы функционирующих гепатоцитов со снижением их основных функций. Сосудистая декомпенсация обусловлена развитием осложнений портальной гипертензии, главным образом, резистентного к терапии отечно-асцитического синдрома, развитием системной портокавальной энцефалопатии и кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода, желудка и прямой кишки.

Диагностика ЦП основана на выявлении признаков заболевания, оценке его стадии, активности, фазы, степени нарушения функций печени уточнении этиологии.

Инструментальная диагностики невозможна без ультразвукового ска­нирования органов брюшной полости. Оно позволяет оценить изменения размеров и плотности органа (жировая дистрофия и фиброз приводят к уве­личению плотности паренхимы печени), выявить неровность поверхности, обеднение и перестройку сосудистого русла, обнаружить увеличение селе­зенки. Исследование позволяет количественно оценить диаметр воротной, печеночной и селезеночной вен.

Компьютерная и магнитно-резонансная томо­графия позволяют визуализировать гепатоспленомегалию и расширение ве­нозных коллатералей. Оба исследования широко используются для диффе­ренциальной диагностики гепатоцеллюлярной карциномы, метастатических поражений печени и гемангиом.

Эзофагогастродуоденоскопия незаменима для выявления варикозно расширенных вен пищевода и, при необходимости, их склеротерапии, а также для диагностики состояния слизистой оболочки гастродуоденальной зоны.

Оценка степени функциональной недостаточности печени и активности воспалительного процесса проводится с использованием биохимических тестов (печеночных проб), при необходимости - в динамике обследования и лечения пациента. Подлежат оценке общий белок и белковые фракции, фибриноген, протромбиновый индекс, холестерин, общий и прямой билирубин, мочевина, калий и натрий крови, активность трансаминаз, ГГТП, щелочной фосфатазы. При исследовании клинического анализа крови обращают внимание на число форменных элементов крови, включая ретикулоциты. Учитывая высокую вероятность кровотечений, у больных ЦП должна быть определена групповая принадлежность крови и Rh-фактор, а при необходимости исследована коагулограмма.

Для изучения этиологических факторов ЦП исследуют маркеры вирусного поражения печени (антитела к вирусам гепатита В, С, D и др.) методами иммуноферментного анализа (ИФА) и полимеразной цепной реакции (ПЦР), иммуноглобулины крови.

Точная диагностика степени и стадии вирусного поражения печени возможна при изучении морфологических характеристик органа с применением чрескожной либо прицельной (лапароскопической) биопсии печени и гистологического изучения биоптата.

При подозрении на первичный билиарный ЦП проводят исследование уровня антигладкомышечных, антимитохондриальных и антинуклеарных антител.

Для исключения болезни Вильсона-Коновалова необходимо изучение уровня меди крови и церулоплазмина. При подозрении на наследственный гемохроматоз показано изучение уровня сывороточного железа, ферритина и общей железосвязывающей способности сыворотки. В этих случаях применением специальных методов окрашивания биопсийного материала уточняют депозиты меди и железа в гепатоцитах.

Всем больным ЦП молодого возраста необходимо исследование уровня меди и 1-антитрипсина.

Клиническая оценка стадии и степени тяжести ЦП основывается на критериях выраженности портальной гипертензии и печеночной недостаточности. Для этого во всех гепатологических клиниках применяется клиническая шкала Чайлда-Пью (A. Child – R.H. Pugh), учитывающая в баллах уровень сывороточного билирубина, альбумина и протромбиновое время, а также признаки печеночной энцефалопатии и асцита (табл. 2).

Источник: studfile.net
Читайте также
Вид:

Добавить комментарий