Лимфома ходжкина стадия 2

Лимфома ходжкина стадия 2

Среди первичных больных лимфомой Ходжкина (ЛХ) дети до 16 лет составляют от 10 до 23 %, в среднем 18%.

Стандартизованный показатель заболеваемости в России составляет 1,9 случая на 100 000 детского населения, и в последние годы это заболевание среди гемобластозов у детей занимает 3-е место после лейкозов и неходжкинской лимфомы (НХЛ).

В возрасте до года ЛХ не встречается, к 4-6 годам наблюдается первый пик заболеваемости, а к 12-14 годам — второй.

Мальчики до 7 лет болеют в 3 раза чаще девочек, но к 15-16 годам это соотношение выравнивается.

Возраст обусловливает некоторые клинические особенности течения заболевания. Так, в раннем детском возрасте до 6 лет отсутствует первичное поражение средостения, а вовлечение медиастинальных лимфоузлов — следствие дальнейшего распространения процесса. Чаще наблюдается выраженность конгломератов лимфоузлов типичной локализации (в шейной области).

В препубертатный и пубертатный периоды первичное поражение средостения составляет до 30% случаев, нередко отмечается устойчивость к проводимой терапии и склонность к рецидивам заболевания, что снижает выживаемость больных и требует более интенсивных режимов лечения.
Клинические проявления, диагностика, морфологические варианты и стадирование процесса у детей не отличаются оттаковыху взрослых больных лимфомой Ходжкина.

Современные программы лечения ЛХ у детей позволяют достичь высоких результатов. Общая выживаемость более 10 лет отмечена более чему 90% больных, безрецидивная выживаемость — у 80%. Однако с увеличением продолжительности жизни больных стали проявляться последствия интенсивного лечения в виде нарушений органов и систем: задержка роста, деформации, гипотрофии, эндокринные нарушения, патология со стороны сердечно-сосудистой, легочной систем, проявления вторичного иммунодефицита.

Отмечаются проблемы в воспроизводстве, особенно у мужской популяции больных, которые связаны с кумулятивными дозами прокарбазина и алкилирующих препаратов. Существенную угрозу жизни представляют вторые опухоли, риск развития которых возрастает с каждым прожитым десятилетием от окончания лечения, обусловленные мутагенным эффектом из-за кумулятивных доз применяемых противоопухолевых препаратов, особенно алкилирующих агентов, в сочетании с облучением. Особенно чувствительными к облучению органами являются щитовидная, молочная железы, центральная нервная система (ЦНС) и некоторые другие. При этом важен возраст больного, в котором проводится облучение, а также суммарная очаговая доза (СОД).

Проблемы лечения лимфомы Ходжкина у детей сходны с таковыми у взрослых больных, но имеют ряд особенностей из-за чувствительности детского организма к лучевому воздействию, особенно в сочетании с химиотерапией (XT).

В лечении ЛХ у детей ведущим методом служит XT. Лучевая терапия утратила свои позиции, используется только в сочетании с химиотерапией в программе комплексного лечения при исходно большой массе опухоли и наличии остаточной опухоли после применения индукционной XT. Для снижения поздних побочных эффектов химиотерапии и лучевого лечения применяется комбинация невысоких кумулятивных доз химиопрепаратов, сниженных СОД лучевой терапии и уменьшения количества полей облучения.

У детей наиболее эффективны схемы МОРР, ABVD, ОРРА, затем по убыванию эффективности идут CVPP и СОРР. Включение в схемы CVPP и СОРР противоопухолевого антибиотика антрациклинового ряда — доксорубицина, эпирубицина (Фарморубицин), идарубицина — повышает результативность лечения и показано больным с факторами риска (см. ниже).

Важно соблюдение режимов терапии, т.к. введение неполных курсовых доз препаратов и удлинение интервалов между циклами значительно снижают эффективность проводимой XT. В связи с этим показана профилактика гематологической токсичности и инфекционных осложнений как основных причин нарушения режимов XT в виде своевременного назначения соответствующих симптоматических средств во время перерывов между циклами.

Циклы химиотерапии большинства применяемых режимов проводятся в течение 2 нед. с 2-недельными интервалами. Каждый последующий цикл проводится при удовлетворительном состоянии больного и отсутствии признаков гипоплазии костного мозга: число лейкоцитов более 2000/мкл, гранулоцитов более 500/мкл, тромбоцитов более 100 000/мкл.

Лечение прерывается и не проводится при развитии интеркуррентных инфекций (пневмония, сепсис, ветряная оспа и др.) с лихорадкой выше 38,5 °С. Режимы XT при ЛХ у детей приведены в табл. 12.3.

Таблица 12.3. Режимы химиотерапии, используемые при лимфоме Ходжкина у детей

him_t12.3.jpg
Примечение: 
* При включении в схемы CVPP, СОРР антрациклинового антибиотика суточная доза преднизолона увеличивается до 40 мг/м2. Применение преднизолона не является обязательным компонентом, и при многоцикловом (6 циклоб лечении возможно исключение его из схемы, особенно у детей пубертатного возраста. 
** Разовая доза Натулана рассчитывается путем определения курсовой дозы (1400 мг/м2) и распределения этой дозы кратно 50 в течение 14 дней с постепенным увеличением дозы от 1-го к 14-му дню (50,100,150,200 мг) до достижения рассчитанной курсовой дозы.

При лечении лимфомы Ходжкина у детей, как и у взрослых, встает задача по возможности сократить интенсивность терапии. В то же время небольшая часть больных, напротив, нуждается в интенсификации лечения в связи с развитием резистентности к стандартным программам и непрерывным рецидивированием процесса. Уменьшение риска поздних осложнений при сохранении высокой эффективности терапии ЛХ у детей возможно только при дифференцированном подходе к лечению с учетом прогностических факторов.

В большинстве лечебных протоколов стратификация основывается на стадии ЛХ и наличии или отсутствии симптомов интоксикации. Ряд протоколов учитывает и другие прогностические факторы: наличие экстранодальных локализаций лимфомы Ходжкина, выраженность массы опухоли, особенно в средостении по медиастинально-торакальному индексу (МТИ), размер периферических лимфоузлов (различной градации в разных протоколах — более 5, 7 и 10 см по наибольшему размеру конгломерата) и др.

При планировании лечения ЛХ у детей учитывается морфологический вариант заболевания. Вариант нодулярного склероза, особенно 11 типа, считается неблагоприятным прогностическим фактором и определяет применение более интенсивных программ лечения с использованием схем, включающих алкилирующие препараты, прокарбазин, при выраженности массы опухоли в средостении — антрациклиновые антибиотики. Неблагоприятные прогностические факторы: изначальные поддиафрагмальные локализации ЛХ, поражение лимфоузлов ниже бифуркации брюшной аорты, подвздошных, паховых и бедренных лимфоузлов, увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) > 30 мм/ч.

Наличие факторов неблагоприятного прогноза определяет необходимость более интенсивного лечения.

В планировании лечения ЛХ у детей немаловажное значение имеет скорость достижения положительного эффекта. Оценка эффективности терапии после 2 и 4 индукционных циклов XT определяет дальнейший прогноз заболевания и тактику лечения. Введено понятие полной и неуверенной (почти полной) ремиссии. Сокращение опухолевых образований менее 70 % от исходного размера характеризует частичный эффект с необходимостью интенсификации лечения, изменения применяемой схемы, проведения облучения.

Для оценки эффекта проводимой терапии важно использовать комплекс диагностических методов с обязательным включением при первичной диагностике и в контроле компьютерной томографии (КТ) с двойным контрастированием. В последние годы для правильной оценки первичной стадии заболевания и резидуальной опухоли при проведении программного лечения стало важным включение в диагностический комплекс радионуклидных методов исследования (особенно позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)).

Большинство современных программ лечения лимфомы Ходжкина у детей выделяет три группы риска.

1-я группа — благоприятного прогноза

1-я группа — благоприятного прогноза, к которой относят больных с локализованными формами заболевания (I-IIA стадия) и отсутствием неблагоприятных прогностических факторов: поражения средостения, первичного поражения ниже диафрагмы, экстранодального поражения, отсутствия выраженности массы опухоли по размеру конгломератов лимфоузлов. В некоторых протоколах также исключаются больные с морфологическим вариантом нодулярного склероза II типа ЛХ, с выраженной эозинофильной инфильтрацией опухоли.

В этой группе проводят наиболее щадящее лечение с использованием схем неинтенсивной химиотерапией в объеме 2-4 циклов в зависимости от скорости достижения полного эффекта и планируемой лучевой терапии.

В последние годы все больше исследователей склоняются к мнению о необходимости исключить алкилирующие препараты и антрациклины из схем XT при лечении нераспространенных стадий ЛХ, предлагая схему VBVP (винбластин, блеомицин, этопозид, прокарбазин) и дополняя ее при необходимости локальным облучением в низких дозах (20-26 Гр).

VBVP

Винбластин (Велбе) — 6 мг/м2 в/в струйно в 1-й и 8-й дни.
Этопозид — 100 мг/м2 в/в 1-часовая инфузия ежедневно в 1-5-й день.
Блеомицин — 10 мг/м2 в/в струйно 10-минутная инфузия в 1-й день.
Преднизолон — 40 мг/м2 внутрь ежедневно в 1-8-й день.

Повторение цикла на 21-й день, считая с 1-го дня предыдущего цикла. Для случаев локализованных стадий лимфомы Ходжкина возможно использование менее токсичных схем: CVPP — циклофосфамид, винбластин, прокарбазин, преднизолон; СОРР — циклофосфамид, винкристин (Онковин), прокарбазин, преднизолон; АВОР — доксорубицин, блеомицин, винкристин (Онковин), преднизолон (отличающийся от режима ABVD отсутствием в схеме дакарбазина и включением преднизолона в дозе 40 мг/м2 ежедневно внутрь в 1-15-й день).

Высокоэффективен у этой группы больных режим ABVE.

ABVE

Доксорубицин (Адриамицин) — 25 мг/м2 в/в струйно 15-минутная инфузия в 1-й и 15-й дни.
Блеомицин — 10 мг/м2 в/в струйно 10-минутная инфузия в 1-й и 15-й дни.
Винкристин — 1,5 мг/м2 (максимум 2 мг) в/в струйно в 1-й и 15-й дни.
Этопозид — 100 мг/м2 в/в капельно 1-часовая инфузия в 1-5-й день.
Интервал между циклами 2 нед.

2-я группа — промежуточного риска

2-я группа — промежуточного риска, включает в себя больных с локализованной стадией ЛХ (1-ИА), имеющих поражение средостения, выраженные конгломераты периферических лимфоузлов, при наличии симптомов интоксикации (I-IIB стадии) и больных с III стадией ЛХ без симптомов интоксикации (IIIА стадия).

Условием отнесения к этой группе является отсутствие выраженной массы опухоли в средостении (медиастинально-торакальный индекс менее 0,33), экстранодальных локализаций, первичного поражения лимфоузлов, расположенных ниже диафрагмы, поражения лимфоузлов ниже бифуркации брюшной аорты при IIIA стадии лимфомы Ходжкина.

Лечение этой группы больных основано на использовании более эффективных схем XT, к которым относятся ABVD и ее модификации, МОРР (режим аналогичен применяемому у взрослых больных), ОРРА, АСОРР (СОРР + антрациклиновый антибиотик). По непосредственной эффективности эти схемы равнозначны, но значительно различаются по токсичности, особенно поздней. Наиболее токсична схема МОРР. и ее применение у детей должно быть ограничено.

Токсичность МОРР определяет прежде всего развитие вторых опухолей и, особенно, лейкозов, нарушения со стороны щитовидной железы, герминогенной функции. Схема ABVD менее токсична, г при ограничении общего числа циклов до 3 не давала легочной и кардиотоксично-сти. В некоторых протоколах применяют сочетание режимов МОРР и ABVD, добиваясь высоких результатов при снижении токсичности.

В последние годы у больных, относящихся к промежуточной группе риска, стала использоваться схема ВЕАСОРР-14. В большинстве протоколов для получения высоких лечебных результатов в группе промежуточного риска проводится от 4 до 6 циклов химиотерапии в сочетании с последующей лучевой терапией со снижением СОД (до 20-25 Гр по эффекту) и полей облучения (только зоны первичного поражения).

Оценивается эффективность каждых 2 циклов проводимой XT. При недостаточноу эффекте (сокращение опухоли менее 70% от исходного размера) целесообразно интенсифицировать лечение. При использовании схемы ВЕАСОРР-14 дальнейшее лечение проводят по схеме ВЕАСОРР-интенсифицированная (как в группе высокого риска).

Если после 2 циклов по схеме ВЕАСОРР-интенсифицированная эффект не нарастает (сокращение опухоли менее 70% или стабилизация процесса), возможно полное изменение режима с переходом на схемы второй линии, применяемые при развитии резистентности и рецидивах заболевания, аналогичные режимам у взрослых больных. Это схемы В-МОРР, CCVPP, МАВОР, ABDIC, B-CAVe, CEVD, Dexa-BEAM, BEAM, CBV и др.

У детей эффективны следующие комбинации второй линии.

IEP

Ифосфамид — 2 г/м2/сутв/в постоянная 24-часовая инфузия в 1-5-й день + месна (Уромитексан).
Этопозид — 120 мг/м2/сутв/ в 1-часовая инфузия в 1-5-й день.
Преднизолон — 100 мг/м2/сут внутрь в 3 приема в 1-5-й день.

СЕР (модифицированная без хлорамбуцила)

Ломустин (CCNU, Белустин,) — 80 мг/м2 внутрь в 1-й день.
Этопозид — 100 мг/м2 внутрь в 1-5-й день.
Преднизолон — 60 мг/м2 внутрь в 1-5-й день.

IPP

Ифосфамид — 2 г/м2/сут в/в постоянная инфузия в 1-5-й день + Месна (Уромитексан).
Цисплатин — 20 мг/м2/сутв/в 30-минутная инфузия в 1-5-й день.
Преднизолон — 100 мг/м2/сут внутрь в 1-5-й день.

При полном эффекте у больных с выраженной исходной массой опухоли, особенно при морфологическом варианте нодулярного склероза, показано применение консолидирующей лучевой терапии в дозе 20-22 Гр.

При выраженном, но неполном эффекте с сокращением опухоли более 70% от первоначального размера важны данные по активности процесса по результатам радионуклидного исследования. При неполной регрессии опухоли после окончания XT, особенно при большом исходном размере опухоли и морфологическом варианте ЛХ — нодулярном склерозе, целесообразно применение облучения с подведением дозы к очагу до 26-30 Гр.

3-я группа — высокого риска

К ней относят больных с неблагоприятными прогностическими факторами: первичная локализация поражения ниже диафрагмы, выраженная масса опухоли в средостении, экстранодальные локализации, поражение ниже бифуркации брюшной аорты у больных с IIIA, IIIВ и IV стадиями ЛХ.

В группе высокого риска результаты большинства лечебных протоколов на 20-40% хуже, чем в группах промежуточного риска, и в этой группе больных проводится наиболее интенсивная терапия с увеличением количества применяемых циклов до 8 и более. Используются интенсифицированные режимы ПХТ — схема ВЕАСОРР (интенсифицированная). Интенсификация заключается в повышении доз циклофосфамида, этопозида и винкристина, сокращении интервала между циклами.

ВЕАСОРР

Блеомицин — 10 мг/м2 в/в в 8-й день.
Этопозид — 200 мг/м2 в/в в 1-3-й день.
Доксорубицин — 35 мг/м2 в/в в 1-й день.
Циклофосфамид — 1200 мг/м2 в/в в 1 -й день.
Винкристин — 2 мг/м2 (не более 2 мг) в/в в 8-й день.
Прокарбазин (Натулан) — 100 мг/м2 внутрь в 1-7-й день.
Преднизолон — 20 мг/м2 внутрь в 1-14-й день.
Повторение цикла на 21-й день, считая от 1-го дня предыдущего цикла.
При лейкопении на 8-10-й день цикла используют гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) в дозе 5 мкг/кг/сут.

После 4 циклов химиотерапии по схеме ВЕАСОРР-интенсифицированная оценивают эффект. При полном или выраженном эффекте (сокращение опухоли более 70%) девочкам проводят 4 цикла по схеме COPP/ABV, а мальчикам — 2 цикла по схеме ABVD и облучение зон первичного поражения (СОД 20 Гр).

При сокращении опухоли менее 70%, независимо от пола, проводится еще 4 цикла по схеме ВЕАСОРР-интенсифицированная и облучение зон первичного поражения (СОД 30-35 Гр на остаточную опухоль). При прогрессировании процесса переходят на режимы полихимиотерапии (ПХТ) второй-третьей линии.

COPP/ABV

Циклофосфамид — 600 мг/м2 в/в 30-минутная инфузия в 1-й день.
Винкристин — 1,4 мг/м2 (не более 2 мг) в/в в 1-й день.
Прокарбазин — 100 мг/м2 внутрь в 1-7-й день.
Преднизолон — 20 мг/м2 внутрь в 1-14-й день.
Доксорубицин — 35 мг/м2 в/в 30-минутная инфузия в 8-й день.
Блеомицин — 10 мг/м2 в/в струйно 10-минутная инфузия в 8-й день.
Винбластин — 6 мг/м2 (не более 10 мг) в/в в 8-й день.

В последние годы поднимается вопрос о выделении группы больных очень неблагоприятного прогноза с необходимостью проведения им высокодозной XT в ранние сроки, что повысит ее эффективность и снизит токсичность, т.к. токсичность высокодозной XT напрямую зависит от числа циклов и интенсивности предшествующей ей химиотерапии и облучения. Группа эта малочисленна, четких критериев ее выделения до настоящего времени нет. Эту группу формируют больные с поражением костной ткани, замедленным достижением полного или выраженного частичного ответа.

Эффективной в лечении лимфомы Ходжкина у детей является модифицированная программа БФМ — DAL-HD-98 с использованием схем ОРРА (у девочек) и ОЕРА (у мальчиков):

• больным 1-й группы риска (I-IIA стадия ЛХ) проводят 2 цикла ОРРА (ОЕРА) и локальное облучение зон первичного поражения в дозе 25 Гр;
• больным 2-й группы риска (IIB-IIIA стадия ЛХ) 2 цикла ОРРА (ОЕРА) дополняют 2 циклами СОРР и проводят локальное облучение зон первичного поражения в дозе 20 Гр;
• больным 3-й группы риска (IIIB-IV стадия лимфомы Ходжкина, экстранодальные поражения при любой стадии) 2 цикла ОРРА (ОЕРА) дополняют 4 циклами СОРР с последующим локальным облучением зон первичного поражения в дозе 20 Гр.

Проводимое лечение позволяет получить 5-летнюю безрецидивную выживаемость у 90-93 % детей.

При рецидиве ЛХ используют различные программы лечения в зависимости от характера и времени возникновения рецидива с возможностью использования при поздних рецидивах ранее применявшихся и эффективных для данного больного схем ПХТ или применения режимов ПХТ второй-третьей линии. При непрерывно рецидивирующем течении используются высокие дозы химиопрепаратов (циклофосфамид, этопозид, кармустин и др.) с пересадкой аутологичного костного мозга или периферических стволовых клеток (ПСК).

В последние годы начаты попытки применения препаратов на основе МКА в группах больных с неблагоприятным прогнозом течения лимфомы Ходжкина (первично-резистентные и с ранними рецидивами заболевания).

Н.А. Сусулева, В. В. Ильяшенко



Источник: medbe.ru


Добавить комментарий