Софосбувир и декомпенсированный цирроз лечится

Софосбувир и декомпенсированный цирроз лечится

Sofosbuvir in Combination with Simeprevir +/- Ribavirin in Genotype 4 Hepatitis C Patients with Advanced Fibrosis or Cirrhosis: A Real-World Experience from Belgium
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5270323/

Конкурирующие интересы: авторы прочитали политику журнала, и авторы этой рукописи имеют следующие конкурирующие интересы: Жан Девайд является членом Бельгийского консультативного совета для Янссена-Силага и Бельгийского консультативного совета Галаада. Он получил грант на исследования от Janssen-Cilag; он является преподавателем Янссен-Силаг и Галаад. Хендрик Рейнаерт находится в консультативных советах для Abbvie, Janssen, MSD, Gilead. Стефан Буржуа является консультантом для Gilead, Janssen, AbbVie, BMS и MSD. Thomas Vanwolleghem получил финансирование исследований от BMS и Gilead. Кристоф Морено является консультантом для Abbvie, BMS, Gilead, Janssen и MSD. Он получил финансирование исследований от Abbvie, Gilead, Janssen и Roche. Это не меняет нашу приверженность политике PLOS ONE по обмену данными и материалами.

Концептуализация: DD CM.

Длительность данных: DD.

Формальный анализ: DD.

Исследование: DD CM.

Методология: DD CM.

Администрирование проекта: DD CM.

Ресурсы: DD TS LL JD PS WL PL HRSB TV AND TG AG CV CDG AL HO CM.

Надзор: CM.

Проверка: DD CM.

Визуализация: DD CM.

Письмо — оригинальная черновик: DD CM.

Написание — просмотр и редактирование: DD TS LL JD PS WL PL HR SAB TV AND TG AG CV CDG AL HO CM.

Вирус гепатита С (ВГС) является важной проблемой глобального здравоохранения, и успешное лечение связано с уменьшением риска смертности от всех причин. Проводились улучшения в лечении ВГС с использованием режимов без интерферона. Большинство исследований было проведено в генотипе HCV (GT) 1, а данные для режимов без интерферона у пациентов с GT4 ограничены. Целью данного исследования было оценить безопасность и эффективность sofosbuvir plus simeprevir в реальной когорте пациентов с HCV GT4 с развитым фиброзом.

В этом когортном исследовании были зарегистрированы восемьдесят семь пациентов без рецепта GT4 или -Interferon (IFN) рибавирин (RBV), которым были назначены sofosbuvir и симепревир +/- рибавирин (RBV) (41% тяжелого фиброза, 59% цирроза).

Пациенты составили 51,7% мужчин, 78,2% пациентов, получавших ИФН / RBV, и 37,9% получали лечение RBV. Общий устойчивый вирусологический ответ по меньшей мере через 12 недель после лечения (SVR12) составил 87,4%, в то время как у пациентов, получавших и без RBV, были показатели 87,9% и 87% (p = 0,593) соответственно, а у пациентов с развитым фиброзом (F3) и у пациентов с циррозом частота SVR12 составила 94,4% и 82,4% (p = 0,087), соответственно. Показатели SVR12 у пациентов, не получавших лечение, у пациентов с ИФН / RBV — 78,9% и 89,7% (p = 0,191) соответственно. Отказ от лечения чаще всего наблюдался у пациентов с циррозом и тяжелыми заболеваниями. Лечение хорошо переносилось, и пациент не умер или не прекратил лечение из-за неблагоприятных событий.

Софосбувир в сочетании с симепревиром +/- рибавирином у пациентов, получавших ГТ 4 у пациентов с развитым фиброзом, достиг высоких показателей СВР12 и хорошо переносится. RBV, похоже, не увеличивал скорость SVR12.

Все соответствующие данные приведены в документе.

Вирус гепатита С (HCV) является одной из основных проблем здравоохранения, затрагивающих 170 миллионов пациентов во всем мире [1]. Хроническая инфекция приводит к прогрессирующему фиброзу печени, заболеванию печени на конечной стадии или гепатоцеллюлярной карциноме [2,3], и успешное лечение, приводящее к устойчивому вирусологическому ответу (СВР), связано с уменьшением риска смертности от всех причин у пациентов с HCV [ 4,5]. Недавно были сделаны усовершенствования в лечении ВГС за счет использования свободных от интерферона режимов, которые объединяют противовирусные агенты прямого действия (ДАА), что приводит к высоким показателям эффективности и лучшему профилю безопасности, чем к режимам на основе интерферона (IFN) [6- 10]. Большинство исследований было проведено в западных странах, где распространен генотип HCV (GT) 1. Исследование COSMOS фазы 2 показало, что комбинированные симепревир и софосбувир эффективны и хорошо переносятся при инфекциях HCV GT1 [11]. Основываясь на результатах этого исследования, эта терапия была рекомендована для пациентов GT1 HCV Европейской ассоциацией для изучения печени (EASL) [12] и Американской ассоциации по изучению печени (AASLD) [13]. Исследование фазы 3 OPTIMIST-1 подтвердило эти результаты [14], а дополнительные крупные перспективные когортные исследования показали, что сочетание симепревира и софосбувира ассоциировалось с высокими показателями СВР и низкими показателями прекращения лечения у пациентов с реальным ВИЧ-инфекцией с ВГС-ГТ1 [ 15,16].

На HCV GT 4 приходится 20% случаев инфицирования вирусом гепатита C во всем мире [17] и наиболее распространена на Ближнем Востоке и в Африке к югу от Сахары. В Египте на долю GT4 приходится примерно 90% случаев инфицирования ВГС [18], и его распространенность увеличилась в нескольких европейских странах, что считается следствием иммиграции [19-21]. Высокая генетическая изменчивость инфекции HCV GT4 включает 17 подтвержденных подтипов, причем подтип 4a преобладает в Египте, тогда как Саудовская Аравия и части Европы имеют высокие показатели подтипов 4a, 4c и 4d [22,23]. Софосбувир или симепревир в сочетании с пегилированным ИФН и рибавирином (RBV) улучшали СВР у пациентов с GT4 [24-26]. Однако данные по эффективности и безопасности в отношении безборонных режимов у пациентов с HCV GT4 в настоящее время недостаточны. Лечение с помощью sofosbuvir и simeprevir было рекомендовано в рекомендациях по клинической практике EASL для пациентов с HCV GT4, но эта рекомендация была в основном основана на экстраполяции результатов у пациентов с GT1, поскольку данные с этой комбинацией у пациентов с GT4 были ограничены [12]. В Бельгии софсобувир и симепревир были доступны с января 2015 года для пациентов с GT1 и GT4 с развитым фиброзом (F3-F4 METAVIR) в течение 12 недель. Целью этого наблюдательного исследования было оценить безопасность и эффективность этого лечения в реальной бельгийской когорте пациентов с HCV GT4 с развитым фиброзом.

В этом обсервационном исследовании с января по сентябрь 2015 года были опробованы опытные пациенты из 15 реферальных центров в Бельгии, получавшие лечение с помощью sofosbuvir и simeprevir +/- ribavirin. В исследование были включены справочные центры, позволяющие назначать DAAs. У всех пациентов был повышенный фиброз (F3-F4), как того требуют национальные критерии возмещения. Степень фиброза определялась в начале лечения гистологией или сочетанием теста на эластографию и оценки биологического фиброза с максимальным возрастом лабораторных значений 1 год. Обрезания для хронической оценки фиброза HCV F3-F4 для кратковременной эластографии были для Fibroscan® (Echosens, Paris, France): F3 ≥9,5 кПа и F4 ≥12,5 кПа, а для эластичности поперечной волны: F3 ≥8,7 кПа и F4 ≥ 10,4 кПа [27,28]. Обрезания для оценки биологического фиброза для Fibrotest (Biopredictive) были F3: 0,59-0,72, F3-F4: 0,73-0,74, F4 ≥ 0,75, для APRI: F3≥1, F4≥1,6 для FIB-4: F3≥ 2.1, F3-F4≥3,25 и F4≥3,85 [29]. История декомпенсации печени определялась предшествующим или текущим диагнозом асцита, печеночной энцефалопатии, спонтанного бактериального перитонита или варикозного кровоизлияния. Исследование было проведено после одобрения «comité d’éthique hospitalo-faculaire Erasme-ULB»: письменное информированное согласие не потребовалось «больнице-факулатору« Eritme-ULB », поскольку оно было ретроспективным, неинтервальным изучение. Более того, у большинства пациентов после лечения наблюдался вирусологический ответ, и после этого не проводилось регулярное наблюдение.

Лечение Sofosbuvir + simeprevir считалось стандартом лечения для участников, как рекомендовано бельгийскими и EASL руководящими принципами [12,30]. Использование рибавирина (RBV) было по усмотрению лечащего врача. Все, кроме двух пациентов, получали 12 недель лечения. Остальные два получили лечение в течение 24 недель. Пациентов обрабатывали одной 400 миллиграммовой таблеткой софосвивира и одной 150 миллиграммовой таблеткой симепревира, принимаемой перорально ежедневно. Дозировка Рибавирина была переменной у пациентов, но для большинства (24/33) пациентов рибавирин вводили в соответствии с массой тела (

Сбор данных включал демографические данные, историю предыдущего лечения ВГС, лабораторные данные, включая уровни сывороточной аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), общего билирубина, альбумина, креатинина, гемоглобина, количества тромбоцитов, международного нормированного соотношения (МНО) и РНК HCV. Тяжесть цирроза оценивали по шкале Child-Pugh и MELD. Эти различные параметры также оценивали на 4-й неделе (W4) и неделе 12 (W12) лечения, когда они были доступны.

Эффективность лечения измеряли как устойчивый вирусологический ответ (СВР) 12, определяемый как уровень РНК ВГС ниже уровня количественной оценки по меньшей мере через 12 недель после окончания лечения (EOT). Сообщалось о том, что для пациентов, не достигших SVR12, частота рецидивов и отсутствие ответа. Сообщалось также о количестве пациентов, которые были потеряны для наблюдения.

Первичной конечной точкой был SVR12. Другими конечными точками эффективности были вирусологический ответ на W4 и РНК HCV в конце лечения. Первичный анализ проводился в популяции намеренного лечения (ITT), включая всех пациентов, получавших по меньшей мере одну дозу лечения. Был проведен дополнительный анализ первичной конечной точки, который исключал пациентов, у которых не было значений SVR12 из-за недостающих данных или было потеряно для последующего наблюдения. Демографические данные сравнивались между группами, использующими t-критерий Стьюдента или тест Манна-Уитни U, в зависимости от ситуации. Категориальные переменные изучались с использованием двухстороннего критерия Ки-квадрат. Значение p

Восемьдесят семь пациентов с HCV GT 4 были включены в период с января 2015 года по сентябрь 2015 года. Тридцать шесть пациентов (41,4%) имели тяжелый фиброз (F3) и 51 (58,6%) были больными циррозом. Исследовательская популяция включала 46 (51,7%) мужчин и 68 (78,2%) пациентов с ИФН / RBV. Большинство пациентов были черными африканцами (58,6%). Средний возраст составил 61 (30-81) лет, а 9 пациентов были инфицированы HCV / HIV. Тридцать три (37,9%) пациентов получали лечение рибавирином, 12 (33%) пациентов с развитым фиброзом и 21 (41,2%) пациентов с циррозом. У пациентов с циррозом средний показатель MELD и показатель Child-Pugh составили 8 (6-19) (диапазон) и 5 ​​(5-9) (диапазон), соответственно, у 43,7% пациентов были показатели тромбоцитов ниже 100 000 / мм3, 28,2% имел альбумин

В анализе ITT показатель SVR12 составлял 87,4% (76/87). Среди пациентов, которые не смогли достичь SVR12, у 5 был рецидив рецидива, у 1 пациента отсутствовала эффективность во время лечения с обнаружимой РНК HCV, но ниже нижнего предела количественной оценки (LLOQ) в конце лечения и рецидива после того, 1 пациент был потерян для наблюдения за ходом лечения, но с положительной вирусной нагрузкой на ВГС после окончания лечения (для этого пациента не было данных о соблюдении), и 4 пациента были потеряны для наблюдения после завершения лечения. SVR12 у пациентов, получавших и без RBV, составляли 87,9% (29/33) и 87% (47/54) (p = 0,593), соответственно, а среди пациентов с циррозом SVR12 у пациентов, получавших и без RBV, составляли 81% 17/21) и 83,3% (25/30) (p = 0,555) соответственно. SVR12 у пациентов с развитым фиброзом (F3) и у пациентов с циррозом составили 94,4% (34/36) и 82,4% (42/51) (p = 0,087) соответственно. Более того, SVR12 у пациентов, не получавших лечение, и у пациентов с ИФН / RBV — 78,9% (15/19) и 89,7% (61/68) (p = 0,191) соответственно. РНК ВГС в конце лечения была необнаруживаемой у 69 пациентов (79,3%). РНК HCV была обнаружена, но ниже LLOQ у 12 пациентов, и данные отсутствовали в течение 6. Однако среди 12 пациентов с обнаружимой РНК HCV, но ниже LLOQ в EOT, 10 достигли SVR12 (1 отказ от лечения и 1 потеряли контроль) , Число пациентов с неопределяемой РНК HCV при EOT было выше у пациентов, получавших RBV (93,9%), чем у пациентов без RBV (70,4%) (p = 0,007) (рис. 1A). Дополнительный анализ, который исключал пациентов, которые не достигли SVR12 по причинам, отличным от вирусологического отказа (отсутствие данных SVR12 для 4 пациентов, потерявших наблюдение) продемонстрировал показатель SVR12 91,6% (76/83) (рис. 1B). Характеристики пациентов, которые не смогли достичь SVR12, показаны в таблице 2. Все, кроме одного пациента, не достигшего SVR12, были пациентами с повышенным циррозом с высоким показателем MELD или низким уровнем тромбоцитов или низким уровнем альбумина. Только один пациент не был пациентом с циррозом, но этот пациент был потерян для наблюдения во время лечения, и для этого пациента не было данных о соблюдении.

Пациенты, которые достигли устойчивого вирусологического ответа через 12 недель после окончания лечения (A) В намерении лечить популяцию в соответствии с рибавирином, степенью фиброза и историей лечения. (B) В анализе чувствительности, который исключал пациентов, у которых вирусная нагрузка на ВГС в конце лечения или 12 недель после лечения отсутствовали.

Наконец, РНК HCV измеряли на 4-й неделе лечения у 67 пациентов. Вирусная нагрузка HCV была обнаружена у 22 пациентов (32,8%), 14/28 (50%) у пациентов, получавших RBV и 8/39 (20,5%) у пациентов без RBV (p = 0,012). У пациентов с неопределяемой РНК HCV у W4 (20/22, 90,9%) и пациентов с положительной РНК ВГС у W4 (42/45, 93,3%) (p = 0,534) не было разницы в частоте SVR12.

Во время лечения SAE наблюдались у 3 пациентов. Один пациент был госпитализирован для лечения анемии из-за ректальной кровопотери, разрешенной после переливания крови и не связанного с лечением, 1 пациент был госпитализирован для энцефалопатии, которая не считалась связанной с лечением, а 1 пациент развил гепаторенальный синдром, возможно, связанный с лечением. Ни один пациент не умер или не прекратил лечение из-за неблагоприятных событий. Среди пациентов, получавших рибавирин и без него, 5/33 (15,2%) и 3/51 (5,9%) имели гемоглобин

В этой бельгийской когорте пациентов с HCV GT4 с расширенным фиброзом мы показали, что комбинация SOF + SMV, достигнутая в анализе ITT, показала показатель SVR12 87,4%, 87,9% для пациентов, получавших RBV, и 87% для пациентов, получавших без RBV , После исключения пациентов, которые не достигли SVR12 по причинам, отличным от вирусологической недостаточности, мы наблюдали показатель УВО 91,6%. Эти результаты показали, что комбинация SOF + SMV эффективна у пациентов с HCV GT4 с развитым фиброзом и что добавление RBV, по-видимому, не увеличивает скорость SVR12, хотя у пациентов, получавших RBV, как представляется, было более быстрое снижение их вирусной нагрузки с более высокий уровень отрицательной вирусной нагрузки на 4-й неделе и в EOT. Интересно, что у некоторых пациентов была обнаруженная РНК ВГС, но ниже LLOQ в EOT, но достигнута SVR12. Мы не наблюдали существенной разницы в SVR12 между пациентами с тяжелым фиброзом F3 и пациентами с циррозом. Это может быть связано с небольшим размером когорты. Тем не менее, все, кроме одного пациента, не достигшего SVR12, были пациенты с циррозом и развитыми заболеваниями. Это наблюдение согласуется с результатами, наблюдавшимися ранее в других исследованиях [15]. После исключения пациентов, которые не достигали SVR12 по причинам, отличным от вирусологической недостаточности, мы наблюдали показатель SVR12 87,5% у пациентов с циррозом. Этот результат сопоставим с результатом исследования OPTIMIST-2 у пациентов с GT1 с циррозом, обработанным SOF + SMV, у которого наблюдался SVR12 83% [31], тогда как в этом исследовании были исключены декомпенсированные пациенты. Один пациент с положительной вирусной нагрузкой после окончания лечения был пациентом без цирроза, но этот пациент был потерян для наблюдения во время лечения и не было данных о соблюдении. Наконец, показатель SVR12 у пациентов с ИФН / RBV у пациентов и пациентов с наихудшими результатами лечения существенно не отличался. Лечение хорошо переносилось. Ни один пациент не умер или не прекратил лечение из-за неблагоприятных событий. Среди пациентов, получавших RBV, у 18% пациентов была модифицирована доза рибавирина. Средний уровень исходных уровней гемоглобина и медианная исходная доза RBV не отличались между пациентами, которые модифицировали дозировку рибавирина по сравнению с теми пациентами, которые этого не сделали. Однако пологий RBV снижался только у пациентов с циррозом.

В настоящее время имеются ограниченные данные для лечения хронических пациентов с HCV GT4, особенно с использованием современного фиброза. Однако важно разработать оптимальные стратегии лечения пациентов с HCV GT4, потому что этот генотип очень эндемичен в незападных частях мира, и его распространенность увеличилась в нескольких европейских странах [19-21]. Более того, в реальной жизни пациенты с продвинутыми фиброз имеет срочную потребность в лечении, и для этой популяции отсутствуют надежные данные. Несколько схем лечения, содержащих sofosbuvir или simeprevir, были предварительно оценены для пациентов с ГКВ-ГТ4. Сочетание SOF и RBV в течение 24 недель в когорте египетских пациентов показало, что показатель УВО составляет 90%, но у этой когорты было мало пациентов с циррозом, а частота УВО у пациентов с циррозом была ниже (78%) [32]. В последнее время исследование в реальной жизни, включая пациентов с HCV GT4 с развитым фиброзом, показало, что комбинация SOF / SMV +/- RBV в течение 12 недель была эффективным режимом с общим показателем УВО 92% [33]. Другие исследования, в том числе несколько пациентов с циррозом показали что у sofosbuvir с ledipasvir [34] также были высокие показатели УВО у пациентов с GT4. Недавнее исследование оценило эффективность комбинации SOF + ledipasvir + RBV у пациентов с GT1 и GT4 с циррозом и, казалось, было многообещающим, но количество пациентов с GT4 было низким [35]. Другие исследования оценили эффективность новых противовирусных препаратов прямого действия для лечения пациентов с HCV GT4, включая комбинацию grazoprevir и elbasvir [36]. Это лечение оказалось эффективным, но результаты у пациентов с циррозом, по-видимому, были хуже [37]. Сочетание sofosbuvir и velpatasvir обеспечивало высокие показатели СВР среди пациентов, инфицированных генотипами HCV 1,2,4,5 и 6, в том числе с компенсированным циррозом [38] и декомпенсированным циррозом [39]. Однако это исследование включало несколько пациентов с GT 4. Исследование AGATE-1 оценило эффективность комбинации ombitasvir и paritaprevir / ритонавира с рибавирином у пациентов с HCV GT4 с циррозом. Это исследование показало, что этот режим очень эффективен для пациентов с GT4 с циррозом [40]. Однако, наоборот, комбинация SOF-SMV, использование RBV является обязательным. Более того, эта комбинация не допускается пациентам с декомпрессированным циррозом. Действительно, постмаркетинговое наблюдение выявило несколько пациентов с циррозом, у которых развилась декомпенсация печени или печеночная недостаточность при приеме этой терапии [41].

Наше исследование подвержено нескольким ограничениям. Во-первых, лечение рибавирином не проводилось после рандомизации, но только по усмотрению лечащего врача и числа пациентов с циррозом, получающих RBV, вероятно, слишком мало, чтобы показать потенциальную выгоду лечения RBV в этой популяции. Таким образом, трудно сделать окончательные выводы о роли рибавирина в эффективности лечения в нашей когорте пациентов. Более того, у нас не было данных о резистентных вариантах (RAV), которые могли бы влиять на ответ лечения. Действительно, в исследовании COSMOS частота рецидивов вируса была в основном коррелирована с мутациями, которые ранее были связаны с сопротивлением симепревира [11]. Однако мутация Q80K не была зарегистрирована в GT4.

В заключение мы показали в этой реальной группе пациентов с GT4 с сильным фиброзом и циррозом, что сочетание SOF и SMV является эффективным и хорошо переносимым и представляет собой хороший терапевтический вариант для пациентов с HCV GT4 с развитым фиброзом и компенсированным циррозом. У пациентов с декомпенсированным циррозом лучше было бы использовать комбинации второго поколения без IFN.

Мы признаем Collins Assene, Jean Henrion, Elkilic Okyay за их участие в наборе пациентов. Мы признаем вклад медицинского писателя Сэнди Филда, PhD, за редактирование английского языка и форматирование рукописи.



Источник: rupubmed.com


Добавить комментарий