Типы желтух

Типы желтух

Переезд склада в Европу.
Реализуем препараты от гепатита С в России по закупочной цене - ликвидация склада
Перейти на сайт

36

Методическая разработка составлена

доц. кафедры патофизиологии Л.Е. Беляевой

        Желтуха (iсterus) – синдром, характеризующийся желтушным окрашиванием кожных покровов и видимых слизистых оболочек в различные оттенки желтого цвета вследствие нарушения обмена билирубина.

        Для рассмотрения причин и механизмов появления желтухи необходимо представлять метаболизм билирубина в физиологических условиях (рис.). Билирубин – это важнейший продукт деградации гемоглобина и других гемопротеинов (миоглобина, каталазы, пероксидазы, цитохромов, NO-синтазы и др.). При разрушении этих гемопротеинов от них отщепляется гем, и белковая часть молекулы катаболизируется. В макрофагах печени и селезенки под влиянием гемоксигеназы гем распадается до двух конечных продуктов, образующихся в эквимолярных концентрациях: биливердина и окиси углерода СО. Биливердин восстанавливается биливердинредуктазой до билирубина. Этот билирубин связывается с альбумином и транспортируется в гепатоциты. Билирубин, связанный с альбумином, называется непрямым, так как он вступает в непрямую реакцию Ван-ден-Берга с диазореактивом Эрлиха, и несвязанным (неконъюгированным) или свободным, поскольку этот билирубин еще не связан с остатками глюкуроновой кислоты. Из цитоплазмы гепатоцитов неконъюгированный билирубин с помощью транспортного белка лигандина доставляется в эндоплазматический ретикулум. Здесь билирубин связывается с остатками глюкуроновой кислоты при участии ферментов уридинмонофосфатглюкуронизилтрансферазы (УМФ-ГТ) и уридиндифосфатглюкуронизилтрансферазы (УДФ-ГТ) и превращается в конъюгированный билирубин. Этот конъюгированный билирубин называют также прямым, поскольку он не связан с альбумином и вступает в прямую реакцию Ван-ден-Берга. Из гепатоцитов конъюгированный билирубин посредством АТФ-зависимого переноса белком МRР2 (Multidrug Resistance Protein – белок множественной лекарственной устойчивости) выводится в желчные капилляры. Затем конъюгированный билирубин с желчью попадает в 12-перстную кишку и далее продвигается по тонкому кишечнику. Часть этого билирубина всасывается по мезентериальным венам, попадает в печень и расщепляется гепатоцитами до дипирролов. Большая же часть билирубина восстанавливается микрофлорой кишечника до мезобилиногена, и далее — до стеркобилиногена. Некоторое количество стеркобилиногена всасывается в кровь и по геморроидальным венам поступает в мочевой пузырь, откуда выделяется с мочой (его иногда называют уробилином). По мере продвижения мезобилиногена к дистальным отделам тонкого кишечника он восстанавливается до стеркобилиногена, который, далее при окислении до стеркобилина придает стулу характерную окраску.

        MRP2

        Условные обозначения: УМФ-ГТ — уридинмонофосфатглюкуронизилтрансфераза; УДФ-Г – уридиндифосфатглюкуронизилтрансфераза; ЭПР – эндоплазматический ретикулум; MRP — Multidrug Resistance Protein

        Таблица

        Важнейшие физико-химические свойства неконъюгированного и конъюгированного билирубина

        Характеристика

        Билирубин

        Неконъюгированный

        Конъюгированный

        Связывание с альбумином

        +

        Реакция Ван-ден-Берга

        непрямая

        прямая

        Конъюгация с глюкуроновой кислотой

        +

        Растворимость в воде

        +

        Растворимость в липидах

        +

        Концентрация в сыворотке крови (билирубин общий —

        2-20,5 мкмоль/л или 0,2-1,2 мг/дл)

        < 12 микромоль/л

        (0,2-1,2 мг/дл)

        < 7 микромоль/л

        (0,1-0,4 мг/дл)

                        1. Классификация желтухи

                        I. Желтуха может быть физиологической и патологической. Физиологическая желтуха новорожденных наблюдается практически у всех здоровых доношенных детей в течение первой недели их жизни. Более интенсивное окрашивание кожных покровов в желтоватый цвет отмечается у недоношенных новорожденных. Возникновение физиологической желтухи у новорожденных объясняется тем, что у них продолжительность жизни эритроцитов несколько короче, чем у взрослых, а способность гепатоцитов к конъюгации билирубина снижена. Поэтому в крови у новорожденных несколько повышается содержание неконъюгированного билирубина.

                        Патологическая желтуха наблюдается в следующих случаях: (1) если имеет место выраженное разрушение гемопротеинов, и неконъюгированный билирубин не успевает связываться с остатками глюкуроновой кислоты; (2) если в силу различных причин снижена активность глюкуронилтрансфераз; (3) если страдает транспорт конъюгированного билирубина из гепатоцитов в желчные капилляры; (4) если нарушается целостность желчных капилляров; (5) если имеется сочетание нескольких причин.

                        II. В зависимости от того, концентрация какого вида билирубина в крови увеличена, выделяют желтуху с неконъюгированной гипербилирубинемией и желтуху с конъюгированной гипербилирубинемией. Эта классификация удобна, так как позволяет врачу на основании биохимического анализа крови установить тип гипербилирубинемии.

                        III. В зависимости от преобладающего механизма нарушения метаболизма билирубина и “уровня” локализации этого нарушения, различают следующие виды желтухи:

                        • гемолитическая (надпеченочная)

                        • печеночная, обусловленная гибелью части гепатоцитов и/или нарушением их функций

                        • обтурационная (подпеченочная). Она обусловлена наличием какого-либо препятствия оттоку желчи в желчные капилляры при внутрипеченочном холестазе или нарушением выделения желчи в просвет 12-перстной кишки при внепеченочном холестазе.

                        Рассмотрим подробнее некоторые виды желтух.

                        Желтуха с преимущественно неконъюгированной гипербилирубинемией встречается при следующих формах патологии:

                        • гемолизе эритроцитов, вызванном самыми различными причинами;

                        • нарушении захвата неконъюгированного билирубина при синдроме Жильбера; желтухе новорожденных; приеме некоторых лекарственных препаратов (рифампицина, флависпидиновой кислоты или введении рентгеноконтрастных средств);

                        • нарушении конъюгации билирубина при синдроме Жильбера, при синдроме Криглера-Найяра и при желтухе новорожденных.

                        Механизм возникновения неконъюгированной гипербилирубинемии в этих случаях: нарушение конъюгация билирубина с глюкуроновой кислотой. Особенности нарушений в организме при неконъюгированной гипербилирубинемии объясняются свойством неконъюгированного билирубина хорошо растворяться в липидах. Поэтому при неконъюгированной гипербилирубинемии в первую очередь отмечается токсическое поражение центральной нервной системы. Высокие концентрации неконъюгированного билирубина подавляют активность митохондриальных ферментов нейронов ЦНС; ингибируют процессы синтеза ДНК и вызывают повреждение ее структуры, а также нарушают синтез и фосфорилирование белков в этих клетках. Кроме того, непрямой билирубин в высоких концентрациях замедляет захват тирозина, участвующего в процессах передачи нервных импульсов, и нарушает функционирование NMDA-рецепторов (рецепторов для N-метил-D-аспартата). По этой причине при неконъюгированной гипербилирубинемии страдают процессы возбуждения нейронов и проведение нервных импульсов. Кроме того, билирубин изменяет характер транспорта воды и электролитов в почечных канальцах, способствуя тем самым развитию гипрегидратации и формированию отека мозга. Уже доказано, что высокие концентрации неконъюгированного билирубина нарушают метаболизм глюкозы в нейронах ЦНС. Все вышеперечисленные механизмы лежат в основе патогенеза “билирубиновой” энцефалопатии. Наиболее чувствительны к повреждению в условиях неконъюгированной гипербилирубинемии нейроны, находящиеся в стадии дифференцировки. Это объясняет высокую опасность поражения билирубином нейронов ЦНС у новорожденных. Отложение билирубина в базальных ганглиях ЦНС у таких детей называется керниктерус. Его проявлениями являются: заторможенность ребенка, гипотония мышц, ступор, которые сменяются лихорадкой, судорогами и увеличением мышечного тонуса. У таких новорожденных может развиться отек мозга. Далее, если адекватная терапия не проводилась, у ребенка развивается хроническая форма керниктеруса, характеризующаяся снижением тонуса мышц, экстрапирамидными расстройствами, задержкой физического и психического развития. У детей с неонатальной неконъюгированной гипербилирубинемией, особенно у мальчиков, в последующем IQ значительно ниже, чем в популяции здоровых детей.

                        Следует отметить ряд факторов, увеличивающих потенциальную токсичность билирубина: (1) гипоальбуминемия. При этом увеличивается количество свободного билирубина, способного проникать через гематоэнцефалический барьер; (2) нарушение целостности гематоэнцефалического барьера. Оно имеет место при различных инфекционных заболеваниях, ацидозе, гипероксической гипоксии, сепсисе, а также при увеличении осмолярности плазмы крови.

                        Частота встречаемости синдрома Жильбера в общей популяции составляет от 5 до 10%. При этом имеется наследственно-обусловленное (тип наследования – аутосомно-доминантный) снижение активности УДФ-глюкуронилтрансферазы. Помимо этого дефекта, может нарушаться захват неконъюгированного билирубина гепатоцитами. Генетической основой этого расстройства является полиморфизм гена UG1ТА, кодирующего образование УДФ-ГТ. Уже установлено, что наличие определенных аминокислотных последовательностей в составе белковой молекулы УДФ-ГТ, например, Gly 71 Arg, ассоциируется с высоким риском появления неконъюгированной гипербилирубинемии. Синдром Жильбера может протекать бессимптомно, а гипербилирубинемия и желтуха могут проявляться на фоне приема некоторых лекарственных препаратов или инфекционных заболеваний.

                        Синдром Криглера-Найяра характеризуется нарушением конъюгации билирубина вследствие наследственно-обусловленного снижения активности УДФ-глюкуронилтрансферазы. Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Различают 2 разновидности этого синдрома. При синдроме Криглера-Найяра I типа этот фермент практически полностью отсутствует, поэтому клинические проявления билирубиновой энцефалопатии у новорожденных выражены достаточно сильно. Такие дети могут погибнуть в первые дни после рождения, а продолжительность их жизни обычно не превышает 15 месяцев. При синдроме Криглера-Найяра I типа назначение фенобарбитала неэффективно, так как он не способен стимулировать активность УДФ-глюкуронилтрансферазы.

                        Для синдрома Криглера-Найяра II типа свойственно умеренное снижение активности УДФ-глюкуронилтрансферазы, и билирубиновая энцефалопатия у таких новорожденных развивается редко. Выраженность желтухи существенным образом уменьшается под действием низких доз фенобарбитала, которые активируют УДФ-глюкуронилтрансферазу.

                        Желтуха с преимущественно конъюгированной гипербилирубинемией встречается при:

                        1. Нарушениях экскреции желчи в желчные капилляры вследствие:

                        • повреждения гепатоцитов (вирусный гепатит, токсический гепатит, цирроз печени)

                        • застоя желчи в желчных капиллярах печени, то есть при внутрипеченочном холестазе

                        • наследственно-обусловленных дефектах транспорта конъюгированного билирубина из гепатоцитов в желчные капилляры (синдром Дабина-Джонсона, синдром Ротора)

                        2. Повреждении внутрипеченочных желчных протоков. Это наблюдается при:

                        • первичном билиарном циррозе печени

                        • первичном склерозирующем холангите

                        • опухолях печени

                        • отторжении трансплантированной печени

                        • функциональном внутрипеченочном холестазе у беременных

                        • наследственно-обусловленных заболеваниях, характеризующихся внутрипеченочным холестазом.

                        3. Обструкции внепеченочных желчевыводящих путей вследствие:

                        • холедохолитиаза и холелитиаза (закупорки желчевыводящих протоков конкрементами)

                        • опухолей желчевыводящих путей и головки поджелудочной железы либо отека поджелудочной железы

                        • стриктур желчевыводящих протоков

                        • попадания гельминтов в просвет желчевыводящих путей

                        • первичного склерозирующего холангита.

                        Рассмотрим эти причины боле подробно.

                        Гепатоцеллюлярные заболевания печени (гепатиты, циррозы, острая дистрофия печени) проводят к конъюгированной гипербилирубинемии потому, что при этих заболеваниях из-за повреждения архитектоники гепатоцитов нарушается экскреция конъюгированного билирубина в желчные капилляры. Однако следует отметить, что при гепатоцеллюлярных заболеваниях в крови может увеличиваться содержание непрямого билирубина вследствие нарушения его конъюгации с глюкуроновой кислотой.

                        Синдром Дабина-Джонсона (хроническая идиопатическая желтуха) характеризуется нарушением выведения конъюгированного билирубина, а также некоторых метаболитов лекарственных препаратов из гепатоцитов в желчные капилляры. Эта форма патологии наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В основе патогенеза этого синдрома лежит инактивирующая мутация гена MRP 2, который кодирует образование соответствующего белка. Этот белок в физиологических условиях ответственен за АТФ-зависимый перенос конъюгированного билирубина в желчные капилляры. Синдром Дабина-Джонсона часто может протекать бессимптомно, однако при этой форме обнаруживаются макро- и микроскопические признаки поражения печени. Внешне печень имеет темно-коричневую окраску из-за отложения в гепатоцитах и Купферовских клетках пока не идентифицированного пигмента темно-коричневого цвета.

                        Синдром Ротора (семейная конъюгированная гипербилирубинемия) наследуется по аутосомно-рецессивному типу и характеризуется, как и синдром Дабина-Джонсона, нарушением транспорта конъюгированного билирубина из гепатоцитов в желчные капилляры. Однако, в отличие от синдрома Дабина-Джонсона, пигментная дистрофия печени при нем не развивается.

                        Наследственно-обусловленные заболевания, характеризующиеся внутрипеченочным холестазом

                        Болезнь Байлера характеризуется прогрессирующим внутрипеченочным холестазом, диареей и недостаточностью экзокринной функции поджелудочной железы, а также быстрым развитием печеночной недостаточности. Клинические проявления этого заболевания сходны с проявлениями прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза. Эти формы патологии, а также злокачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз обусловлены мутацией гена FIC1 (Familial Intrahepatic Cholestаsis). Предполагается также, что наследственно-обусловленные заболевания с признаками внутрипеченочного холестаза являются результатом мутаций других генов, например гена, кодирующего образование белка, переносящего соли желчных кислот и билирубин в желчные капилляры, а также гена, кодирующего синтез белка-переносчика фосфолипидов через стенку желчных капилляров.

                        При внутрипеченочном, а особенно внепеченочном холестазе развивается холестатический синдром. Для него характерны следующие признаки:

                        1. Желтуха. Механизм конъюгированной гипербилирубинемии при внепеченочном холестазе: обтурация внепеченочных желчевыводящих протоков  повышение давления внутри желчевыводящих протоков  увеличение проницаемости их стенок или разрыв желчевыводящих протоков  конъюгированная гипербилирубинемия (желтуха), холемия.

                        2. Кожный зуд. Он возникает в результате раздражения нервных окончаний попадающими в кровь желчными кислотами.

                        3. Мальабсорбция и стеаторея. Они вызваны нарушением эмульгирования жирных кислот в тонком кишечнике из-за снижения выделения в него желчи. При этом могут наблюдаться признаки дефицита жирорастворимых витаминов — А, Д, Е, К.

                        Нарушения липидного обмена, гиперхолестеринемия. Эти расстройства обусловлены повреждением гепатоцитов в результате длительного холестаза.

                        1. Проявления геморрагического диатеза. Механизмы: (а) холемия способствует нарушению целостности сосудистой стенки; (б) в условиях дефицита витамина К нарушается синтез II, VII, IX и X факторов свертывания крови; (в) желчные кислоты при попадании в кровь способствуют нарушению функций тромбоцитов и уменьшению продолжительности их жизни; (г) при ДВС-синдроме, во многом обусловленном активацией XII фактора свертывания крови желчными кислотами, развивается коагулопатия потребления.

                        1. Нарушения функций сердечно-сосудистой системы — артериальная гипотензия из-за снижения сосудистого тонуса и брадикардия. Последняя обусловлена замедлением образования импульсов в синусовом узле под действием желчных кислот.

                        2. Нервно-психические расстройства. Вначале отмечаются быстрая утомляемость, раздражительность, диссомнические расстройства (сонливость днем и бессонница ночью), которые сменяются вялостью, сонливостью, заторможенностью. Это связано с токсическим действием желчных кислот на активность нейронов ЦНС. Кроме того, замедляются процессы нервно-мышечной передачи, что приводит к уменьшению ответных реакций на действие внешних раздражителей.

                        3. В условиях длительной холемии могут поражаться гепатоциты. Это приводит к усугублению нарушений функций печени.

                        4. Повышение активности печеночных ферментов — щелочной фосфатазы, АлАТ и АсАТ в сыворотке крови вследствие повреждения гепатоцитов и/или нарушения их функций на фоне длительного холестаза.

                        После установления типа гипербилирубинемии необходимо выяснить ее причину. С этой целью следует проанализировать характер изменения содержания билирубина и продуктов его метаболизма в крови, моче и кале (табл.).

                        Таблица



                        Источник: studfile.net


                        Добавить комментарий