Тромбоцитопения при вирусном гепатите

Тромбоцитопения при вирусном гепатите

Factors linked to severe thrombocytopenia during antiviral therapy in patients with chronic hepatitis c and pretreatment low platelet counts
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3275508/

Базовое низкое количество тромбоцитов (

Медицинские записи были пересмотрены для 125 пациентов с ХСН, получавших антивирусную терапию в соответствии со стандартом лечения, с регулярными последующими обследованиями. Раннее снижение тромбоцитов было определено как снижение тромбоцитов в течение первых 2 недель терапии.

Тяжелая тромбоцитопения развилась у 12,8% пациентов с базовой тромбоцитопенией и предсказала более высокую терапевтическую скорость отсева. Многовариантный анализ показал, что базовое количество тромбоцитов

Для пациентов с ХСН на антивирусную терапию исходные показатели тромбоцитов

Пациенты с хроническим гепатитом С (ХСН), обработанные антивирусной терапией, состоящей из пэгилированного интерферона-α (peg-IFN-α) и рибавирина, испытывают ответ, превосходящий ответ на терапию, применяемую в прошлом. Эта комбинация является текущим стандартом медицинской помощи [1]; однако побочные эффекты, особенно гематологические аномалии, могут снижать как терапевтическую приверженность, так и терапевтический успех. Тромбоцитопения является одним из потенциальных гематологических аномалий, связанных с терапией, основанной на метотре-ИФН-α [2-4].

В одном недавнем исследовании сообщалось, что развитие количества тромбоцитов

Исследования по выявлению факторов риска тяжелой тромбоцитопении, вызванной антивирусной терапией, имеют важное значение, но редко проводятся. Сообщается, что базовая тромбоцитопения независимо и сильно связана с развитием количества тромбоцитов

Медицинские записи были пересмотрены ретроспективно для пациентов с хроническим гепатитом С (HCV), которые получали комбинированную терапию коллагеновой ИФН-α и рибавирина в общей больнице Гаосюн Ветеранс, Тайвань, в период с сентября 2003 года по октябрь 2010 года. Все пациенты были сероположительными для антител против HCV (Axe SYM HCV 3.0, Abbott Laboratories, Висбаден-Делькенхайм, Германия), и обнаружил HCV-РНК (Light Cycler, Roche, Branchburg, NJ, USA) и уровень аланинаминотрансферазы (ALT) выше верхнего предела нормального (ULN ). Критерии исключения включали печеночную декомпенсацию, сопутствующий вирус гепатита В или вирусную инфекцию иммунодефицита человека, гепатит, отличный от гепатита С (например, аутоиммунный или алкогольный гепатит), или противопоказание к лечению ИФН-α или рибавирином. Пациенты с нормальным количеством тромбоцитов предварительной обработки не были включены в анализ. Это исследование было одобрено Советом по институциональному обзору (IRB) общей больницы ветеранов Гаосюна (номер IRB был VGHKS12-CT1-03).

Все пациенты получали комбинированную терапию, состоящую из рибавирина и либо peg-IFN-α-2a, либо peg-IFN-α-2b на основе стандарта протокола ухода на момент их лечения. Для пациентов с генотипом не-1 продолжительность лечения составляла 24 недели. Для пациентов с генотипом 1 продолжительность лечения составляла от 24 до 48 недель, исходя из быстрого вирусологического ответа (RVR) после 4 недель лечения. Выбор peg-IFN-α-2a или peg-IFN-α-2b не был рандомизирован, но был сделан по усмотрению лечащего врача. Peg-IFN-α-2a вводили подкожно в дозе 180 мкг q 7 дней, тогда как пег-IFN-α-2b вводили подкожно в дозе 1,5 мкг / кг массы тела q 7 дней. Рибавирин назначали первоначально в общей суточной дозе 1000 мг для пациентов весом ≤ 75 кг и 1200 мг для пациентов весом> 75 кг.

Исходные показатели крови и дифференциальные подсчеты, тесты функции печени, HCV-РНК, генотипы (с помощью 5′-некодирующего участка и анализа на основе ПЦР обратной транскриптазы на основе ядра с секвенированием [9]) и результаты сонографии. Гистологическая оценка (оценка с помощью системы METAVIR [10]) была доступна у некоторых пациентов, у которых была выполнена биопсия печени. Спленомегалия определялась как селезенка с длинной осью> 12 см ультразвуком [11]. Цирроз был диагностирован с помощью ультразвука (с использованием стандартных критериев, в том числе: грубая эхотектура, нерегулярная поверхность, тупой край, гипертрофическая левая доля, спленомегалия), эндоскопия (варикоз пищевода или желудка) или биопсия печени. Тромбоцитопению определяли как количество тромбоцитов

Была получена информация о приверженности к лечению, клинических, нейропсихиатрических и гематологических побочных эффектах, а также биохимических и вирусологических ответах с 2-недельными интервалами в течение первого месяца, 4-недельных интервалов в течение оставшегося периода лечения и на 4, 12, и 24 после завершения лечения. Во время лечения, если имели место значительные гематологические побочные эффекты (например, абсолютное количество нейтрофилов [АНК]

Количественные параметры выражали как средние и 25 — 75 процентильные значения или среднее ± стандартное отклонение. Категориальные переменные сравнивались с анализом χ2 и точным тестом Фишера. Непрерывные переменные сначала были проверены методом Колмогорова-Смирнова для их нормальности распределения и сравнивались с t-критерием Стьюдента для данных с нормальным распределением или с U-критерием Манна-Уитни для данных без нормального распределения. Был проведен анализ эксплуатационной характеристики приемника (ROC) для определения предельного значения с максимальной точностью, непрерывных переменных с P

В общей сложности в исследование было включено 125 пациентов с ХГС и базовой тромбоцитопенией, которые получали антивирусную терапию с помощью связки-IFN-α и рибавирина (табл. 1). Распространенность цирроза у пациентов с исходной тромбоцитопенией составила 22,4% (n = 28), а при спленомегалии — 21,6% (n = 27). Изменения количества тромбоцитов показаны на рисунке 1, разделенные на пациентов с количеством тромбоцитов перед обработкой от 100000 / мкл до 150 000 / мкл (рис. 1А), а также с числом тромбоцитов 30%, соответственно. Самые низкие показатели тромбоцитов были зарегистрированы в среднем времени 12 недель после начала терапии. Количество тромбоцитов восстанавливается после прекращения терапии.

Характеристики 125 пациентов с хроническим гепатитом С

Аббревиатуры: ALK-p: щелочная фосфатаза; ALT: аланинаминотрансфераза; АСТ: аспартатаминотрансфераза; ИМТ: индекс массы тела; Hgb: гемоглобин; HCV: вирус гепатита C; PT INR: международное нормированное соотношение протромбинового времени; WBC: лейкоциты; Peg-IFN: пегилированный интерферон.

# Только пациенты, подвергшиеся биопсии печени, были проанализированы на предмет фиброза и некровоспалительной активности ткани печени. F1-F4 представляют собой фиброзные баллы, а A0-A3 — показатели некровоспалительного воспаления, в соответствии с системой подсчета METAVIR [10].

§ Один пациент подвергся спленэктомии из-за травматического разрыва селезенки.

Последовательные изменения количества тромбоцитов во время лечения пегинтерфероном-α и рибавирином у пациентов с показателями тромбоцитов перед началом лечения между 100 000 / мкл и 150 000 / мкл (1A) и

После 24-недельного наблюдения за количеством тромбоцитов 46 пациентов (40,4%) были классифицированы как улучшенные показатели тромбоцитов, а 54 пациента (47,4%) — стационарные количества тромбоцитов. Только у 14 пациентов (12,3%) наблюдалось снижение количества тромбоцитов. Максимальное снижение количества тромбоцитов составило 32% ± 22% (среднее ± стандартное отклонение). В общей сложности 16 пациентов (12,8%) имели тяжелую тромбоцитопению, требующую снижения дозы, тогда как у 32 пациентов (25,6%) наблюдалась умеренная тромбоцитопения, а 77 пациентов (61,6%) имели умеренную тромбоцитопению. У 16 пациентов не было смертности или заболеваемости, требующих госпитализации из-за тяжелой тромбоцитопении. Пять пациентов (4%) прекратили лечение из-за тромбоцитопении. Эти пациенты имели более низкие уровни альбумина (3,8 ± 0,2 мг / дл против 4,2 ± 0,3 мг / дл, P = 0,014), подсчеты с низкой базой данных тромбоцитов (94,44 ± 29,399 / мкл против 122,867 ± 19,843 / мкл, P = 0,035) (МНР) протромбинового времени (ПТ) (1,14 ± 0,06 против 1,05 ± 0,07, Р = 0,008), чем другие 120 пациентов, которые не прекратили лечение из-за тяжелой тромбоцитопении. Эти пять пациентов также имели более высокий билирубин (1,1 ± 0,3 мг / дл против 0,8 ± 0,3 мг / дл, Р = 0,066) и уровни щелочной фосфатазы (129 ± 50 U / L против 97 ± 31 U / L, P = 0,099 ), и большая их часть имела спленомегалию (60% против 20,2%, Р = 0,068), разница пограничного значения. Наблюдалась тенденция к прекращению терапии из-за тяжелой тромбоцитопении у пациентов с циррозом (40% против 21,7% у пациентов без цирроза, Р = 0,312); однако эта разница не достигла статистической значимости. Тем не менее, показатели СВР были сопоставимы между пациентами с тяжелой тромбоцитопенией и без нее (60,0% против 68,7%, Р = 0,728) во время антивирусной терапии.

Низкий индекс массы тела (P = 0,022), низкий уровень альбумина (P = 0,020), низкий уровень базовой HCV-РНК (P = 0,033), генотип 2 (P = 0,033), подсчет тромбоцитов с низкой базой (P 30% (т. Е. Быстрое раннее снижение тромбоцитов, P = 0,003, OR, 45,742, 95% ДИ, 3,524-593,689) были значительно связаны с развитием тяжелой тромбоцитопении. Положительные и отрицательные значения предсказания (т. Е. PPV и NPV) базового количества тромбоцитов

Значительные факторы, связанные с тяжелой тромбоцитопенией, путем одномерного анализа

Сокращения: ALB: альбумин; ALK-p: щелочная фосфатаза; АСТ: аспартатаминотрансфераза; ИМТ: индекс массы тела; Hgb: гемоглобин; HCV: вирус гепатита C; Peg-IFN: пегинтерферон; PLT: тромбоцит

Многомерный анализ факторов, связанных с тяжелой тромбоцитопенией

Сокращения: ALB: альбумин; ALK-p: щелочная фосфатаза; АСТ: аспартатаминотрансфераза; PLT: тромбоцит; ИМТ: индекс массы тела; C.I .: доверительный интервал; HCV: вирус гепатита C.

Тромбоцитопения, часто встречающаяся у пациентов с хроническим гепатитом и циррозом, связанным с HCV, обычно усугубляется во время противовирусной терапии на основе IFN. В нескольких крупномасштабных клинических испытаниях частота тяжелой при лечении тромбоцитопении составляла 3-5% среди всех пациентов с хроническим гепатитом С [2-4]. В текущем исследовании тяжелая тромбоцитопения чаще встречалась (12,8%) у пациентов с исходной тромбоцитопенией. Roomer et al. (2010), подтвердили, что пациенты с базовой тромбоцитопенией были подвержены тяжелой тромбоцитопении [5]. Эта группа также обнаружила, что тяжелая тромбоцитопения значительно связана с кровотечениями. В настоящем исследовании тяжелая тромбоцитопения наблюдалась у некоторых пациентов во время антивирусной терапии, но за ней не наблюдалась смертность или значительная заболеваемость. Вместо этого тяжелая тромбоцитопения ассоциировалась с более высокими показателями преждевременного прекращения терапии.

Тромбоцитопения является одним из внепеченочных проявлений инфекции HCV. Было предложено несколько механизмов учета тромбоцитопении у пациентов с ХСН [12-15]. Гиперспланизм на стадии цирроза, аутоантитела или иммунные комплексы, направленные против тромбоцитов, прямое инфицирование тромбоцитов и мегакариоцитов HCV, снижение уровня или активности тромбопоэтина (TPO), а также подавление индуцированного вирусом костного мозга или прямое подавление тромбоцитов связаны с низким тромбоцитом считается у инфицированных HCV пациентов до антивирусной терапии [12-27]. В настоящем исследовании 22% пациентов с базовой тромбоцитопенией имели спленомегалию. У этих пациентов гиперспленизм может объяснять тромбоцитопению; однако у других 78% пациентов с базовой тромбоцитопенией не было спленомегалии; другие причины, такие как снижение уровня или активности ТПО, аутоиммунная реакция на тромбоциты и прямая инфекция тромбоцитов и мегакариоцитов с помощью ВГС, могут способствовать тромбоцитопении.

Предлагаемые механизмы лечения тромбоцитопении включают ингибирование пролиферации мегакариоцитов из IFN-α [28]; и, реже, аутоиммунные реакции [29] и ухудшение продукции ТРО [30]. Прямое подавление мегакариопоэза IFN-α путем ингибирования индуцированной TPO сигнализации было продемонстрировано в одном исследовании in vitro [31]. Напротив, рибавирин также играет роль в тромбоцитопении, поскольку рибавирин связан с реактивным тромбоцитозом [3]. Детерминанты тяжести тромбоцитопении во время антивирусной терапии могут быть многочисленными, и взаимодействие между этими факторами может быть сложным. Обнаружение некоторых факторов, таких как ТПО и антитромбоцитарные антитела, редко проводится клинически и не является практичным. Следовательно, авторы настоящего исследования предположили, что ранняя динамика тромбоцитов, которая могла бы представлять собой суммирование множества факторов, была важным фактором. Среди ограниченных докладов поиск предрасполагающих факторов для тяжелой тромбоцитопении во время антивирусной терапии выявил расхождения между этими исследованиями. Например, Roomer et al. (2010) обнаружили базовую тромбоцитопению и цирроз [5], тогда как Nachnani et al. (2010) сообщили, что более низкие показатели лейкоцитов, более высокая щелочная фосфатаза и более высокий уровень железа были связаны с тяжелой тромбоцитопенией во время антивирусной терапии [32]. Настоящее исследование было направлено на выявление факторов, связанных с тяжелой тромбоцитопенией у пациентов с исходной тромбоцитопенией, и наблюдало, что базовые показатели тромбоцитов

Другой фактор, цирроз, описанный Roomer et al. (2010) как существенный фактор тяжелой тромбоцитопении во время антивирусной терапии у населения в целом с хроническим гепатитом С, не актуально в текущем исследовании. Несмотря на то, что уровень тромбоцитов с низкой степенью предварительной обработки и уровень альбумина, свидетельствующий о статусе цирроза, были значимыми при однофакторном анализе, значение цирроза при прогнозировании тяжелой тромбоцитопении на лечении может быть ограничено небольшим размером выборки. Кроме того, большинство пациентов без цирроза в настоящем исследовании были классифицированы как имеющие развитый фиброз печени (F3). Разумно постулировать, что повышенная восприимчивость к тромбоцитопении у этих пациентов может также уменьшить разницу в скорости тяжелой тромбоцитопении у пациентов с циррозом по сравнению со скоростью у пациентов без цирроза.

У пациентов с тромбоцитопенией перед обработкой можно выбрать группу с низким риском тяжелой терапии при тромбоцитопении при помощи базового количества тромбоцитов перед антивирусной терапией. Для оценки количества тромбоцитов в плазме ≥ 100 000 / мкл NPV для тяжелой терапии при тромбоцитопении составляла 95,1%, т. Е. Частота лечения тяжелой тромбоцитопенией у пациентов с исходным уровнем тромбоцитов ≥ 100 000 / мкл составила всего 4,9%, что сопоставимо по сравнению с общей популяцией с хроническим гепатитом С во время антивирусной терапии (которая, как сообщается, составляла 3-5%). У пациентов с высоким риском все еще можно выявить пациентов с относительно низким риском (8,3%) тяжелой тромбоцитопении из-за отсутствия быстрого раннего снижения тромбоцитов (11 из 12 (91,7%) пациентов с исходной умеренной тромбоцитопенией и снижением тромбоцитов ≤ 30%).

Напротив, пациенты с числом тромбоцитов

Представленное здесь исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, выбор между peg-IFN-α-2a и peg-IFN-α-2b не был рандомизирован; однако это исследование показало, что выбор peg-IFN-α-2a или peg-IFN-α-2b не является независимым фактором, связанным с тяжелой тромбоцитопенией. Исследование метаанализа, проведенное Alavian SM et al. также не смогли найти значительно разные показатели тромбоцитопении (количество тромбоцитов

Тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов

CHC: Хронический гепатит С; peg-IFN-α: пегилированный интерферон-α; СВР: устойчивый вирусологический ответ; HCV: вирус гепатита С; ALT: аланинаминотрансфераза; ULN: верхний предел нормы; RVR: быстрый вирусологический ответ; АНК: абсолютное количество нейтрофилов; Hgb: гемоглобин; OR: отношение шансов; NPV: отрицательное прогностическое значение; PPV: положительное прогностическое значение; ТРО: тромбопоэтин.

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

KHLi и HCY способствовали концепции исследования, дизайну исследования, сбору данных, статистическому анализу, интерпретации данных и написанию рукописи. CKL, WLT и WCC способствовали сбору данных, интерпретации данных и подготовке рукописей. PIH и KHLa способствовали изучению дизайна и критическому пересмотру рукописи. HHC внесла свой вклад в пересмотренную рукопись. Все авторы прочитали и утвердили окончательную рукопись.

Доступ к этой публикации можно получить здесь:

хттп://ввв.биомедцентраль.ком/1471-230Х/12/7/препуб

Авторы благодарят профессора Гин-Хо Ло, М.Д. за его руководство по лечению некоторых пациентов и г-же Пи-Чин Вонг за помощь в планировании пациентов, предоставлении инструкций и сборе данных.

Источник: rupubmed.com
Читайте также
Вид:

Добавить комментарий