Туберкулез спид гепатит

Туберкулез спид гепатит

Переезд склада в Европу.
Реализуем препараты от гепатита С в России по закупочной цене - ликвидация склада
Перейти на сайт
Кристоф Ланге, Кристиане Шиферштайн, Зара Тосси

Во всем мире туберкулез имеет большее значение в заболеваемости и смертности ВИЧ-1-инфицированных, чем все остальные оппортунистические инфекции (ЮНЭЙДС, 2003). Почти треть из 40 млн человек, инфицированных ВИЧ-1, инфицированы также микобактериями туберкулеза. В странах Африки южнее Сахары микобактериями туберкулеза инфицированы две трети ВИЧ-инфицированных. В действительности, растущая заболеваемость туберкулезом во многих странах тесно связана с эпидемией ВИЧ-инфекции. В некоторых странах Африки более 60% больных туберкулезом инфицированы ВИЧ-1. В последнее время сочетание ВИЧ-инфекции и туберкулеза все чаще встречается в Восточной Европе и Азии. Кроме того, все больше опасений возникает в связи с тем, что ВИЧ-инфекция в этих регионах будет способствовать распространению полирезистентного туберкулеза, поскольку полирезистентный туберкулез в Восточной Европе встречается примерно в 10 раз чаще, чем в Африке.

Несмотря на неуклонный рост заболеваемости ВИЧ-1-инфекцией в Западной Европе и Северной Америке, в странах, где доступна антиретровирусная терапия (АРТ), заболеваемость туберкулезом продолжает снижаться. В то же время сочетание АРТ с лечением туберкулеза у ВИЧ-инфицированных столкнулось с рядом проблем, связанных с широким спектром лекарственных взаимодействий и побочных эффектов.

ВИЧ-инфекция и туберкулез

Влияние ВИЧ-инфекции и туберкулеза на иммунную систему организма взаимосвязано. У ВИЧ-инфицированных реактивация туберкулеза и вторичный туберкулез развиваются чаще, чем у ВИЧ-отрицательных. Например, у ВИЧ-1-инфицированных заболеваемость вторичным туберкулезом повышена с 5 до 30%. Кроме того, есть основания полагать, что туберкулез усиливает иммунодефицит у больных с развернутой ВИЧ-инфекцией. Даже при правильном лечении туберкулеза частота его осложнений и смертность у ВИЧ-инфицированных выше. Хотя большинство оппортунистических инфекций, включая все остальные микобактериальные инфекции, развиваются на поздней стадии ВИЧ-инфекции, туберкулез может развиться на любой стадии ВИЧ-инфекции при любом числе лимфоцитов CD4 в крови. Более 50% случаев туберкулеза легких возникают у пациентов с числом лимфоцитов CD4 более 200 мкл1. При этом заболеваемость диссеминированным туберкулезом у больных с выраженным иммунодефицитом намного выше. Недавно было показано, что риск туберкулеза значительно повышен уже в первый год после сероконверсии к ВИЧ. Факторы, ведущие к реактивации туберкулеза на фоне ВИЧ-инфекции, изучены пока недостаточно.

Клиническая картина

Риск туберкулеза у больных с латентной инфекцией, вызванной микобактериями туберкулеза, у ВИЧ-инфицированных составляет примерно 8% в год, а у ВИЧ-отрицательных риск заболеть на протяжении жизни составляет 5 10% (ЮНЭЙДС 2003). Течение туберкулеза зависит от стадии иммунодефицита. Если реактивация латентного туберкулеза происходит на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, клиническая картина напоминает туберкулез у ВИЧ-отрицательных и включает в себя главные симптомы — лихорадку, ночные поты и похудание.

Туберкулез легких

Как и у ВИЧ-отрицательных, туберкулез легких у ВИЧ-инфицированных с числом лимфоцитов CD4 более 200 мкл1 обычно проявляется инфильтратами в верхних долях легких с кавернами или без них. При окраске мокроты по Цилю-Нильсену нередко обнаруживаются кислотоустойчивые бактерии. При прогрессировании иммунодефицита чаще встречаются некавернозные атипичные проявления и туберкулезный плеврит. Бронхолегочные симптомы, такие как кашель и кровохарканье нередко отсутствуют, если туберкулез развивается на поздней стадии ВИЧ-инфекции. Окраска на кислотоустойчивые бактерии положительна примерно у 5% больных, у которых на обзорной рентгенограмме грудной клетки инфильтраты в легких не видны. При прогрессирующем иммунодефиците чаще встречается гематогенное и лимфогенное распространение микобактерий с развитием милиарного или очагового внелегочного туберкулеза. Поскольку для формирования гранулем необходимы T-лимфоциты, при гистологическом исследовании тканей у больных с иммунодефицитом они, как правило, не обнаруживаются.

Внелегочный туберкулез

Как уже сказано, у большинства ВИЧ-инфицированных внелегочный туберкулез развивается, когда число лимфоцитов CD4 становится менее 200 мкл1. Самое частое проявление внелегочного туберкулеза — увеличение шейных лимфоузлов. Пораженные лимфоузлы плотные, обычно безболезненные при пальпации. Нередко образуются абсцессы, свищи с отделяемым, часто появляются лихорадка и недомогание. Туберкулезный менингит часто проявляется неспецифическими продромальными симптомами, такими как головная боль, тошнота и рвота, после чего повышается температура тела и появляются симптомы раздражения мозговых оболочек. Обычно поражается мягкая мозговая оболочка на основании головного мозга, часто развиваются парезы III и VI черепно-мозговых нервов. Иногда развиваются моно-, геми- и парапарезы. Для уточнения диагноза необходимо незамедлительно выполнить люмбальную пункцию. У лихорадящих больных с болью в животе и асцитом в дифференциальный диагноз следует включать туберкулез брюшины.

Мелкоузелковые, напоминающие просо, изменения на рентгенограмме грудной клетки характерны для милиарного туберкулеза (от. лат. milium — просо). По рентгенологической картине отличить милиарный туберкулез от криптококкоза легких невозможно. Милиарную диссеминацию туберкулеза можно также обнаружить при УЗИ селезенки и печени, а в некоторых случаях и надпочечников (с развитием первичной надпочечниковой недостаточности).

Другие формы внелегочного туберкулеза включают перикардит, остеоартрит, туберкулез кожи и мочеполовой системы. Туберкулез может поражать практически любой орган.

Диагностика

Диагностическая тактика при подозрении на туберкулез у ВИЧ-инфицированных такая же, как у лиц с нормальным иммунитетом. В дифференциальный диагноз входят прежде всего заболевания, вызванные нетуберкулезными микобактериями, а также криптококкоз, гистоплазмоз, саркоидоз, лимфома и солидные злокачественные опухоли.

Диагноз ставится по клиническим, микробиологическим и рентгенологическим данным. Проводят микроскопическое исследование мокроты и других материалов с окраской по Цилю-Нильсену на кислотоустойчивые бактерии. Чувствительность и специфичность микроскопии низкие. Для того, чтобы выявить микобактерии при обычной микроскопии окрашенного по Цилю-Нильсену мазка, их содержание в исследуемом материале должно составлять 5000 10 000 мл1. Приблизительно у половины больных с положительным посевом мокроты на микобактерии туберкулеза, при микроскопии трех последовательных мазков мокроты кислотоустойчивые бактерии не обнаруживаются. Кроме того, при микроскопии невозможно отличить возбудителя туберкулеза от нетуберкулезных микобактерий.

Если в мокроте, или жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже, обнаружены кислотоустойчивые бактерии, больного на время лечения следует изолировать. Однако как долго должна длиться изоляция — не совсем ясно. Отменять изоляцию можно в случае, если при посеве обнаружатся нетуберкулезные микобактерии, и микроскопия трех взятых в разные дни мазков мокроты, окрашенных по Цилю—Нильсену, дала отрицательные результаты. Если будут обнаружены полирезистентные микобактерии туберкулеза, больного держат в изоляции до тех пор, пока посевы мокроты не станут отрицательными.

При подозрении на туберкулез легких, для микроскопии и посева необходимо получить три образца мокроты: их следует брать утром, в разные дни. Если мокрота у больного не откашливается, для стимуляции ее отхождения проводят ингаляцию 3% гипертонического раствора хлорида натрия. Другой способ получить материал для исследования — провести аспирацию желудочного содержимого рано утром. Прежде чем отправлять полученный из желудка материал в лабораторию, в него следует добавить фосфатный буфер. У больных с развернутой стадией ВИЧ-инфекции вероятность обнаружить возбудителя туберкулеза в мазке мокроты снижается. При большом подозрении на туберкулез, если при микроскопии мокроты кислотоустойчивые бактерии не выявлены, обычно проводят бронхоскопию. Хотя у ВИЧ-инфицированных жидкость, полученная при бронхоальвеолярном лаваже, не увеличивает шансы выявить возбудителя по сравнению с мокротой, бронхоскопия бывает очень полезной в дифференциальной диагностике туберкулеза и других заболеваний, особенно потому, что у ВИЧ-инфицированных нередко имеется сразу несколько заболеваний легких. При туберкулезе гистологическое исследование трансбронхиального биоптата позволяет выявить типичную гранулему с казеозным некрозом, гигантские клетки и кислотоустойчивые бактерии. На следующий день после бронхоскопии следует снова собрать мокроту для анализа, так как после вмешательства вероятность выявить микобактерии высока даже, если при исследовании жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже, они не обнаружены.

Для диагностики внелегочного туберкулеза исследуют биологические жидкости (гепаринизированную венозную кровь, СМЖ, мочу, плевральную, перикардиальную и перитонеальную жидкости). Используются также гистологическое исследование биоптатов лимфоузлов, плевры, брюшины, синовиальных оболочек, перикарда и других тканей.

Эталонным методом диагностики туберкулеза служит выделение микобактерий туберкулеза в культуре; при посеве жидкого материала результат бывает готов через 2 4 недели, при посеве твердого материала — через 3 5 недель. Результат посева считается отрицательным, только если возбудитель не обнаружен через 6 8 недель. Нетуберкулезные микобактерии обычно растут гораздо быстрее, чем микобактерии туберкулеза, их нередко можно идентифицировать в специализированных лабораториях в течение 2 недель. Все выделенные штаммы микобактерий туберкулеза необходимо исследовать на лекарственную устойчивость.

Для экспресс-диагностики используют выявление ДНК микобактерий в биологических образцах с помощью ПЦР. Этот метод особенно ценен для уточнения вида выделенных при микроскопии микобактерий. Положительная ПЦР на микобактерии туберкулеза подтверждает диагноз туберкулеза с 95%-ой вероятностью. К сожалению, чувствительность ПЦР на микобактерии туберкулеза в образцах, с которых при микроскопии микобактерии не обнаружены, составляет всего 40 77%. При внелегочном туберкулезе, при котором микроскопия окрашенных на кислотоустойчивые бактерии часто дает отрицательные результаты, или при необходимости быстрого уточнения диагноза (например, при туберкулезном менингите), ПЦР на микобактерии туберкулеза должна быть одним из первых исследований. Для проведения ПЦР биоптат не фиксируют в формалине, а помещают в среду HOPE (буферный раствор органических кислот с защитным эффектом).

Использование ПЦР в материале, в котором при микроскопии возбудитель не выявлен, может дать ложноположительный результат, поэтому трактовать ее следует с осторожностью. С помощью туберкулиновой пробы можно выявить иммунологическую память, обусловленную прежними или текущими контактами с антигенами микобактерий туберкулеза. Однако у ВИЧ-1-инфицированных с выраженным иммунодефицитом и числом лимфоцитов CD4 менее 200 мкл 1, туберкулиновая проба обычно бывает ложноотрицательной. Ложноположительные результаты возможны у привитых вакциной БЦЖ, а также у лиц, контактировавших с нетуберкулезными микобактериями. Проводить следует только внутрикожную пробу, по методу, описанному Менделем и Манту (до недавних пор в некоторых европейских странах ставили скарификационную пробу). По рекомендациям ВОЗ и Международного союза по борьбе с туберкулезом и легочными заболеваниями (IUATLD) пробу ставят с двумя туберкулиновыми единицами (0,1 мл) очищенного туберкулина (PPD) RT23/Tween 80. В США и ряде других стран вводят 5 туберкулиновых единиц очищенного туберкулина PPD-S, что считается равным по активности. После внутрикожного введения туберкулина измеряют диаметр папулы по короткой оси предплечья, для этого границы папулы отмечают шариковой ручкой. По определению Американского общества по борьбе с инфекционными заболеваниями (IDSA) у ВИЧ-инфицированных папула диаметром 5 мм и более считается положительным результатом пробы. Рекомендации IDSA по интерпретации туберкулиновых проб основаны на результатах клинических испытаний, которые проводились в США с 5 туберкулиновыми единицами очищенного туберкулина PPD-S, поэтому их нельзя безоговорочно переносить на другие страны, в которых используются другие антигены и нередко большая часть населения вакцинирована БЦЖ. Недавно появился новый метод диагностики латентного туберкулеза ELISPOT. Этот метод направлен на выявление секретирующих ?-интерферон мононуклеаров, специфичных к антигенам микобактерий туберкулеза, таким как ESAT-6 и CFP-10. Этот метод более чувствителен и специфичен, чем проба Манту. Этот метод способен выявлять латентный туберкулез у ВИЧ-1-инфицированных, однако пока не ясно, превосходит ли он туберкулиновую пробу у ВИЧ-инфицированных с низким числом лимфоцитов CD4.

Рентгенологическая картина при туберкулезе нередко бывает неспецифичной и очень разнообразной. Хотя туберкулез может протекать под видом множества других легочных заболеваний, иногда он протекает без заметных изменений на рентгенограмме грудной клетки. Классические признаки: диффузная инфильтрация нижних долей легких, каверны и сетчато-узелковые инфильтраты. Кальцификаты и рубцевание могут указывать на перенесенный туберкулез легких и возможность реактивации инфекции. При милиарном туберкулезе на рентгенограмме обнаруживаются диссеминированные мелкоузелковые изменения. У больных с низким числом лимфоцитов CD4 нередко обнаруживается плевральный выпот в отсутствие инфильтратов в легочной ткани. В сомнительных случаях желательно сделать КТ грудной клетки. При выявлении внелегочного туберкулеза следует провести рентгенографию или КТ грудной клетки для выявления очагов в легких, а также УЗИ брюшной полости для выявления абсцессов, инфильтратов в кишечнике и асцита.

Лечение

При неосложненном туберкулезе хороший результат может дать 6-месячный стандартный курс терапии. К препаратам первого ряда относятся рифампицин, изониазид, этамбутол, пиразинамид и стрептомицин. Самые активные из них — изониазид и рифампицин. Стрептомицин в форме для приема внутрь не выпускается и доступен только для в/м или в/в введения, поэтому его включают в схему лечения только в тех случаях, когда другие препараты первого ряда противопоказаны (из-за лекарственной устойчивости, токсичности и др.). Во избежание развития лекарственной устойчивости лечение активного туберкулеза всегда нужно начинать с четырехкомпонентной терапии. Стандартная схема состоит из 2-месячного курса рифампицина, изониазида, этамбутола и пиразинамида, с последующим четырехмесячным кусом рифампицина и изониазида. Изониазид всегда назначают вместе с пиридоксином (витамином B6) для профилактики периферической полинейропатии. Оба препарата выпускаются в комбинированных лекарственных формах.

Продолжительность заразного периода у больного с туберкулезом легких зависит от выраженности инфильтратов и каверн в легких. В течение всего лечения мокроту следует регулярно (поначалу каждую неделю) исследовать под микроскопом на предмет кислотоустойчивых бактерий, и проводить посев для выявления жизнеспособных бактерий. Если в повторных мазках микобактерии не обнаруживаются, больной малозаразен. Однако при посеве мокроты жизнеспособные микобактерии обычно выделяются в течение нескольких недель после того, как результаты микроскопии мазков мокроты станут отрицательными. Неэффективной терапия бывает из-за лекарственной устойчивости, несоблюдения назначений или недостаточной продолжительности лечения. Если посевы мокроты положительны спустя 2 месяца лечения, а также в случаях, когда лечение начинают не с четырехкомпонентной схемы, включающей рифампицин и изониазид, лечение продлевают до 9 месяцев и более. У ВИЧ-положительных больных рецидивы туберкулеза несмотря на успешную начальную терапию развиваются чаще, чем у ВИЧ-отрицательных.

Перед назначением этамбутола и во время лечения им следует проверять цветовое зрение. При лечении стрептомицином нужно проводить аудиометрию. У больных с почечной недостаточностью необходима коррекция доз этамбутола и пиразинамида. У пациентов с заболеваниями печени (в том числе с лекарственным гепатитом) круг препаратов первого ряда ограничен, так как рифампицин, изониазид и пиразинамид могут ухудшить состояние печени. Взамен этих препаратов можно использовать комбинацию этамбутола, стрептомицина, циклосерина, моксифлоксацина и/или линезолида. Поскольку такая схема используется для лечения полирезистентного туберкулеза, этих больных следует лечить в специализированных клиниках.

С самого начала противотуберкулезной терапии следует регулярно измерять активность печеночных ферментов и сывороточного креатинина и проводить общий анализ крови (например, раз в две недели в первые 2 месяца, затем раз в четыре недели). При лечении пиразинамидом часто развивается гиперурикемия. Легкую, неподагрическую полиартралгию можно лечить аллопуринолом и нестероидными противовоспалительными средствами. Артралгию могут вызывать также рифампицин и рифабутин.

Побочные эффекты препаратов

Самые частые побочные эффекты противотуберкулезных средств перечислены в таблице 6. Всех больных с тяжелыми побочными эффектами следует лечить в стационаре. Если при лечении стрептомицином возникли вестибулярные нарушения, препарат отменяют, и больше лечение им не возобновляют. То же самое относится к нарушениям зрения и почечной недостаточности при лечении этамбутолом, и шоку и тромбоцитопении при лечении рифампицином. Лечение проводят другими противотуберкулезными препаратами.

В случае токсического гепатита все препараты отменяют до тех пор, пока сывороточный билирубин и активность аминотрансфераз не вернутся к норме. Во многих случаях препарат, вызвавший гепатит — обычно изониазид, рифампицин или пиразинамид — можно возобновить в постепенно нарастающих дозах без появления печеночных побочных эффектов.

После того, как все препараты, которые могли быть причиной побочного эффекта, были отменены и симптомы прекратились, препараты можно один за другим возобновить, начиная с того, который с наименьшей вероятностью был причиной побочного эффекта. Как уже сказано, все препараты следует начинать с низких доз, и дозы следует повышать постепенно (табл. 7). Если в течение 3 дней побочных эффектов нет, можно добавить второй препарат.

Тот препарат, который с наибольшей вероятностью был причиной побочного эффекта, возобновлять следует только в том случае, когда нет другой альтернативы. Если причиной побочного эффекта был пиразинамид, этамбутол или стрептомицин, лечение продолжают без них. Во всех случаях, когда используются препараты второго ряда, обычно требуется более длительное лечение.

Таблица 6. Противотуберкулезные препараты

Противоту-
беркулезные
препараты
Рекомендуемая
суточная доза
Частые побочные эффекты Лекарственные
взаимодействия
Примечания
Рифампицин 10 мг/кг
> 50 кг: 600 мг
< 50 кг: 450 мг
Повышение актив-ности печеночных ферментов, токси-ческий гепатит, аллергия, лихорадка; желудочно-кишечные нарушения: потеря аппетита, тошнота, рвота, боль в животе; окрашивание мочи и других биологических жидкостей, тромбо-цитопения Множественные ле-карственные взаим-одействия: препарат активирует цитохром P450, снижает эффективность пероральных контр-ацептивов; взаимо-действия с АРВ препаратами см. в табл. 3 Регулярно определять биохим-ические показатели функции печени
Рифабутин 300 — 450 мг/сут Желудочно-кишечные нарушения, окрашивание мочи и других биологических жидкостей, увеит, повышение активности печеночных ферментов, артралгия Рифабутин слабее активирует цитохром P450, чем рифампицин; взаимодействия с АРТ см. в табл. 3 Измерять биохимические показатели функции печени Рифабутин обычно предпочтительнее рифампицина у больных, получающих АРВ препараты (см. табл. 3)
Изониазид 5 мг/кг максимальная суточная доза 300 мг, назначить пиридоксин Периферическая нейропатия, повышение активности печеночных ферментов, гепатит; побочное действие на ЦНС: психоз, судороги Не назначать зальцитабин, ставудин, диданозин Избегать приема алкоголя; не рекомендуется при заболеваниях печени
Этамбутол 40-55 кг:
800 мг/сут
56-75 кг:
1,2 г/сут
76-90 кг:
1,6 г/сут
Неврит зрительного нерва, гиперурикемия, периферическая нейропатия (редко) Антациды могут снижать всасывание Перед началом лечения проверить остроту зрения и цветовосприятие, повторять обследование раз в месяц; препарат противопоказан больным с поражениями зрительного нерва в анамнезе
Пиразинамид 30 мг/кг/сут Артралгия, гиперурикемия, гепатит, повышение активности печеночных ферментов, Неприятные ощущения со стороны ЖКТ   Гиперурикемия: назначить урикозурические средства, регулярно определять биохимические показатели функции печени
Стрептомицин
только в/м или
в/в
0,75 1 г
максимальная
общая доза 50 г
< 50 кг: 0,75 г/сут
> 50 кг: 1 г/сут
Повреждение нервов слухового и вестибулярного аппарата, поражение почек, аллергические реакции, сыпь, тошнота, лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения, гемолитическая анемия   Проводить аудиометрию; нельзя превышать общую дозу; следить за функцией почек; препарат противопоказан беременным
Капреомицин
только в/м или
в/в
15 30 мг/кг/сут
Максимальная
суточная доза 1 г
Максимальная
общая доза 50 г
> 50 кг: 1 г
< 50 кг: 0,75 г
Повреждение почек, синдром Бартера, повреждение слухового нерва   Аудиометрия, нельзя превышать общую дозу, следить за функцией почек, препарат противопоказан беременным
Протионамид 0,75 г — 1 г/сут Нарушения со стороны ЦНС, поражение печени, неприятные ощущения со стороны ЖКТ Медленно наращивать дозу Регулярно определять биохимические показатели функции печени
Моксифлокса-
цин
400 мг/сут Неприятные ощущения со стороны ЖКТ, головная боль, головокружение, галлюцинации   По бактерицидной активности сходен с рифампицином, лекарственная устойчивость пока встречается редко
Ципрофлокса-
цин
2 x 500 или
750 мг/сут
Неприятные ощущения со стороны ЖКТ, нарушения со стороны ЦНС, разрыв сухожилий (редко)   Для детей не одобрен.
У взрослых предпочтительнее моксифлоксацина
Циклосерин 10 15 мг/кг/сут
Максимальная
суточная доза
1000 мг
Нарушения со стороны ЦНС: тревожность, спутанность сознания, головокружение, психоз, эпилептические припадки, головная боль Усиливается побочное действие изониазида и протионамида на ЦНС, нарушения со стороны ЦНС обычно появляются в первые 2 недели Противопоказан при эпилепсии
Линезолид 600 мг 2 раза в
сутки
Тромбоцитопения, анемия, нарушения со стороны ЦНС   Данные об эффективности ограничены клиническими случаями; препарат дорогой

Таблица 7. Возобновление приема противотуберкулезных препаратов после их отмены в связи с побочными эффектами

Препарат Сутки 1 Сутки 2 Сутки 3
Изониазид 50 мг 300 мг 5 мг/кг/сут (макс. доза 300 мг/сут)
Рифампицин 75 мг 300 мг 10 мг/кг/сут (макс. доза 600 мг/сут)
Пиразинамид 250 мг 25 мг/кг/сут (макс. доза 2,5 г/сут)
Этамбутол 100 мг 500 мг 25 мг/кг/сут в течение 2 мес, затем 15 мг/кг/сут
Стрептомицин 125 мг 500 мг 15 мг/кг/сут в/м (или в/в)
Туберкулез спид гепатит



Источник: hiv.pp.ua


Добавить комментарий