Внепеченочные проявления цирроза печени

Внепеченочные проявления цирроза печени

Резюме Системные внепеченочные проявления наиболее часто наблюдаются при инфекции вирусами гепатита В и С. До назначения и при проведении лечения хронического гепатита В и С рекомендуется обследование на наличие внепеченочных поражений, которые могут подвергаться обратному развитию на фоне противовирусной терапии; впервые появляться или приобретать более тяжелый характер на фоне лечения интерфероном; быть показанием для назначения кортикостероидов и использования экстракорпоральных методов лечения. При хронических заболеваниях печени могут наблюдаться внепеченочные поражения, которые часто опережают клинические проявления собственно поражения печени и определяют тактику лечения и прогноз.

Ключевые слова хронические заболевания печени, вирус гепатита В, вирус гепатита С, узелковый периартериит, криоглобулинемия, гломерулонефрит

 

EXTRAHEPATIC DISPLAYS CHRONIC DISEASES OF THE LIVER

G.G.Bedelbaeva

Abstract System extra hepatic displays are most often observed at an infection by hepatitis viruses B and C. Do of appointment and at carrying out of treatment of a chronic hepatitis B and C inspection on presence of extra hepatic defeats which can be exposed to return development against antiviral therapy is recommended; for the first time to appear or get more difficult character against treatment by interferon; to be the indication for appointment of corticosteroids and use treatment methods. At chronic diseases of a liver extra hepatic defeats which often advance clinical displays actually defeats of a liver can be observed and define tactics of treatment and the forecast.

Keywords chronic diseases of a liver, a hepatitis virus B, a virus of a hepatitis C, nodular periarteritis, cryoglobulinemia, glomerulonephritis

 

БАУЫРДАН ТЫС ӘСЕР СОЗЫЛМАЛЫ АУРУҒА ШАЛДЫҒУЛАРЫНЫҢ

Г.Г. Бедельбаева

Түйін Жүйелiк бауырдан тыс әсер етулерi гепатиттiң вирустерiнiң инфекциясының жанында өте жиi байқалады және тағайындау С. Дейiн және созылмалы гепатиттiң емдеуiн өткiзуде және вирусқа қарсы терапиясының фонында керi дамытуға душар бола алатын бауырдан тыс ұтылуларын бар болуға тексеру ұсынылады; ауыр сипаттан астам интерферонмен емдеудi фонда тұңғыш рет көрiнiп қалып немесе алу; кортикостероидтардың тағайындауы және емдеудiң экстракорпорал әдiстерiнiң қолдануы үшiн көрсету болу. Бауырлар созылмалы ауруларда бауырды ұтылу шындығында клиникалық әсер етулердi жиi озатын және емдеудi тактиканы және болжамдарды анықтаған бауырдан тыс ұтылулары байқала алады.

Негiзгi сөздер бауырдың созылмалы аурулары, гломерулонефрит, криоглобулинемия, вирус гепатит В, гепатиттiң вирусi С, түйiндi периартериитi

 

Болезни печени в настоящее время невозможно рассматривать изолированно, в отрыве от патологии других органов и систем. Сегодня уже хорошо известны и утвердились такие термины как “гепаторенальный синдром”, “гепатопульмональный синдром”, “цирротическая кардиомиопатия” и др. Опыт любой многопрофильной больницы и клиники убеждает в реальности этого тезиса – как часто нам приходится утверждаться в диагнозе болезни печени, расшифровывая ревматические, эндокринные, почечные, кожные и гематологические маски хронического заболевания печени. И сегодня в гепатологии понятие “трудный” больной во многом связано с этими внепеченочными проявлениями (изолированными или сочетанными) – суставным синдромом, многообразными кожными изменениями, цитопениями, нефритом. Очень часто системные внепеченочные проявления не только маскируют поражение печени, но и во многом определяют прогноз заболевания.

Системные проявления наблюдаются при острых и хронических заболеваниях печени различной этиологии (вирусной, аутоиммунной, токсической, наследственной), но наиболее часто – при инфекции вирусами гепатита В (HBV) и С (HCV). На основании клинико-морфологического обследования выделяют две группы механизмов развития внепеченочных поражений при инфицировании HBV и HCV:

Первая группа включает в себя патологию, вызванную преимущественно реакциями гиперчувствительности замедленного типа: поражение суставов, скелетных мышц, сердца (миокардит, перикардит), легких (фиброзирующий альвеолит, гранулематоз), синдром Шегрена.

Вторая группа – патология преимущественно иммунокомплексного генеза, главным образом, обусловленная васкулитами, которые развиваются из-за повреждающего действия иммунных комплексов, содержащих антигены вируса и антитела к ним.

В последние годы большое значение в развитии системных проявлений хронической HBV и HCV-инфекции придают также внепеченочной репликации вирусов гепатита и их прямому или опосредованному цитопатическому действию.

Установление факта внепеченочной репликации HBV способствовало пониманию патогенеза многосистемности поражения при HBV-инфекции и рассмотрению вирусного гепатита не только как инфекционного заболевания печени, но и как системной генерализованной вирусной инфекции [1, 2]. Имеются сообщения о репликации HBV в мононуклеарных клетках крови, лимфатических узлах, селезенке, костном мозге [3, 4], в тканях нелимфоидного происхождения – половых железах, щитовидной железе, почках, надпочечниках, поджелудочной железе и др. [5]. По данным литературы, внепеченочные поражения при хронической HBV-инфекции наблюдаются в 25 – 35% случаев.

Одно из наиболее тяжелых по течению и прогнозу внепеченочных проявлений HBV-инфекции представляет собой узелковый полиартериит (УП) – системный некротизирующий васкулит с преимущественным вовлечением артерий среднего и мелкого калибра, с образованием аневризм и вторичным поражением органов и систем. Показано, что более чем 30-50% случаев УП обусловлены HBV инфекцией [6], при этом обнаруживают фибриноидный некроз стенок артерий (мелкого и среднего калибра), отложения HВsAg, комплексов HВeAg/anti-HВe в стенках пораженных сосудов. HBV-индуцированный УП может развиваться на фоне желтушной и безжелтушной форм острого и хронического гепатита. Однако описаны больные без явных признаков вовлечения печени в патологический процесс [7]. В большинстве случаев, когда установлено время инфицирования HBV, симптомы УП появляются уже менее чем через 6 месяцев после заражения [8]. Для УП, сочетающегося с HBV инфекцией, по сравнению с HВsAg-отрицательным УП характерен более тяжелый прогноз, в клинической картине чаще наблюдаются злокачественная гипертония, инфаркты почек и орхиэпидидимит [9]. У трети больных вирус-ассоциированным УП в момент установления диагноза выявляется морфологическая картина хронического гепатита умеренной или высокой степени активности [10]. После спонтанной или медикаментозно-индуцированной сероконверсии е-антигена часто наблюдается ремиссия заболевания.

При инфицировании HBV может наблюдаться хронический гломерулонефрит, чаще – мембранозный или мезангиопролиферативный, реже – мезангиокапиллярный нефрит, IgA-нефропатия и нефрит в рамках смешанной криоглобулинемии [11]. Первое описание нефрита, ассоциированного с HBV-инфекцией, было сделано в 1971 году Кумбсом [12]. HBV-индуцированный нефрит встречается с разной частотой во многих регионах мира, особенно часто в районах эндемичных по гепатиту В [13]. В патогенезе поражения почек основное значение придают отложению в клубочках почек иммунных комплексов, содержащих антигены вируса и антитела к ним. В ряде случаев HBV-индуцированного нефрита не находят повышенного количества иммунных комплексов в сыворотке крови, что свидетельствует о возможности их формирования in situ в клубочках почки. Иммуногистохимические методы подтверждают основную роль в повреждении почек иммунных комплексов, содержащих HВsAg/anti-HBs и HВeAg/anti-HВe. При этом отложения HВsAg чаще обнаруживают в мезангии, а HВeAg под эндотелием. Клиническая и морфологическая картина HBV-индуцированного гломерулонефрита у взрослых имеет особенности: патология почек чаще развивается на фоне длительно существующего активного поражения печени, и представлена мезангиокапиллярным вариантом нефрита, который имеет тенденцию к прогрессированию в хроническую почечную недостаточность. Описаны отдельные наблюдения HBV-индуцированного тубулоинтерстициального нефрита [14].

Поражение суставов представляет собой одно из наиболее частых внепеченочных проявлений HBV-инфекции и наблюдается как при остром (в 20-35% случаев), так и хроническом (в 30% случаев) гепатите В. Артралгии или артриты, возникающие в продромальном периоде ОВГ, обычно исчезают при появлении желтухи. Суставной синдром характеризуется внезапным началом, протекает либо по типу симметричного поражения, захватывающего все новые суставы, либо носит мигрирующий характер с преимущественным вовлечением мелких суставов кистей и коленных суставов. Отмечаются утренняя скованность и боли; обычно, эти симптомы наблюдаются в течение 1-3 недель. При остром гепатите клинические проявления со стороны суставов исчезают самостоятельно, без их деформации. У больных хроническим гепатитом В артралгии и/или артриты могут наблюдаться постоянно или возникать через длительные промежутки времени, но при этом поражение суставов носит, как правило, доброкачественный и не прогрессирующий характер, с отсутствием эрозивно-деструктивных изменений. Тем не менее, известны случаи сочетания хронического гепатита В с типичными признаками ревматоидного артрита [15].

Поражения кожи, наблюдаемые при остром и хроническом гепатите B, весьма вариабельны и включают макулярные, папуловезикулярные высыпания, крапивницу, петехии, пурпуру, узловатую эритему и др. При биопсии, в участках кожи обнаруживают периваскулярные скопления лимфоцитарных и плазматических клеток с фокальным некрозом (лейкоцитокластический васкулит). При иммунофлюоресцентном исследовании в сосудистой стенке выявляют иммунные комплексы, содержащие IgM, C3, фибрин и антигены вируса (HВsAg, HВeAg) [16].

Многочисленные исследования показали, что при HCV-инфекции на различных стадиях прогрессирования печеночного процесса у значительной части больных развиваются поражения других органов и систем. HCV-инфекция характеризуется особенно высокой частотой внепеченочных поражений и своеобразием их спектра. Частота их, по результатам исследований больших групп больных хроническим гепатитом С, составляет в странах Европы от 40% до 74% [17], в Северной Америке – 38% [18]. В крупном популяционном исследовании, проведенном в США, было показано, что некоторые варианты поражения почек, кожи, системы крови достоверно чаще встречались у больных, инфицированных HCV, по сравнению с контрольной группой [19].

В настоящее время HCV-инфекция ассоциируется с целым рядом клинических синдромов и заболеваний, при этом ее этиологическая роль в одних случаях считается достоверной, в других – вероятной или требующей дальнейших подтверждений [20].

К настоящему времени получены клинико-эпидемиологические и молекулярно-биологические доказательства роли HCV в качестве основного этиологического фактора (более 80% случаев) смешанной криоглобулинемии (СКГ), при этом у больных хроническим гепатитом С она выявляется почти в 40-50% случаев. У 5-10% больных хроническим гепатитом С с криоглобулинемией развиваются клинические проявления криоглобулинемического васкулита (поражения кожи, суставов, нервной системы, почек и др.).

HCV-индуцированная СКГ характеризуется широким спектром клинико-лабораторных проявлений, которые выявляются с различной частотой. Наиболее часто у больных наблюдается сочетание прогрессирующей общей слабости, кожной пурпуры и артрита или артралгий (триада Мельцера), очень часто в процесс вовлекаются почки, поражение которых и определяет, в целом, прогноз заболевания [21].

В настоящее время этиологическая роль HCV в развитии синдрома Шегрена (сухой кератоконъюктивит), который представляет собой аутоиммунное поражение экзокринных (в первую очередь слюнных и слезных) желез, убедительно продемонстрирована в целом ряде эпидемиологических (более высокая, чем в популяции частота обнаружения синдрома среди инфицированных HCV) и клинико-морфологических (тропизм HCV к слюнным железам) исследований [22].

В последние годы на основании высокой частоты обнаружения HCV-инфекции при моноклональной иммуноглобулинопатии и, особенно, неходжкинской В-клеточной лимфоме (от 4% в Германии до 22% в Италии и США), обсуждается этиологическая роль HCV в развитии лимфопролиферативных заболеваний [23]. Эту концепцию поддерживает доказанная эффективность интерферона-α в лечении некоторых форм В- клеточной лимфомы – достижение полной ремиссии параллельно вирусологическому ответу на лечение (при отсутствии такого эффекта в отношении В-клеточных лимфом, не ассоциированных с HCV) [24]. При этом HCV-ассоциированная лимфома развивается у больных со смешанной криоглобулинемией. Среди факторов риска трансформации доброкачественной лимфопролиферации (смешанная криоглобулинемия) в злокачественную (неходжкинская лимфома) выделяют длительное течение HCV-инфекции, коинфекцию с вирусом Эпштейна-Барр, формирование в ткани печени лимфоцитарных инфильтратов, напоминающих лимфоидные фолликулы.

Таким образом, для выявления хронической HBV и HCV-инфекции необходимо обследование на их наличие не только лиц с признаками поражения печени, но и лиц с внепеченочными проявлениями, свойственными этим инфекциям: ревматическими, кожными, гематологическими, неврологическими, нефрологическими и др. При этом до назначения и при проведении лечения хронического гепатита В и С рекомендуется обследование на наличие внепеченочных поражений, которые могут:

  1. подвергаться обратному развитию на фоне противовирусной терапии;
  2. впервые появляться или приобретать более тяжелый характер на фоне лечения интерфероном (аутоиммунный тиреоидит, полиартрит, периферическая нейропатия и др.);
  3. быть показанием для назначения кортикостероидов (миокардит, полимиозит, фиброзирующий альвеолит, легочный гранулематоз, синдром Шегрена, тубулоинтерстициальный нефрит и др) и использования экстракорпоральных (в частности, плазмафереза) методов лечения (узелковый полиартериит, криоглобулинемический васкулит).

Среди наследственных заболеваний печени обращает на себя внимание высокая частота развития внепеченочных проявлений при болезни Вильсона-Коновалова, которая представляет собой генетически обусловленное нарушение метаболизма меди с ее отложением в ткани печени, головного мозга и других органах. Клиническая картина болезни Вильсона-Коновалова характеризуется многообразными внепеченочными проявлениями, которые могут наблюдаться как в дебюте, так и на протяжении заболевания. Патогенез внепеченочных поражений обусловлен лизисом перегруженных медью гепатоцитов и, как следствие, повышением уровня свободной меди в сыворотке крови с отложением ее в органах-мишенях.

При этом манифестация болезни Вильсона-Коновалова с внепеченочных проявлений отмечена у 40,8% больных, в том числе с дисфункции яичников в 21,6%, гемолитических кризов в 12,7%, поражения центральной нервной системы в 8,4%, поражения почек в 2,8% и сосудистой пурпуры в 1,4% случаев. При болезни Вильсона-Коновалова наблюдаются различные варианты поражения почек (хронический гломерулонефрит, IgA-нефропатия, канальцевые нарушения, мочекаменная болезнь), при этом у 1-3% больных – в дебюте заболевания [25]. Поражение системы крови представлено эпизодами гемолиза (в 7,8-15% случаев), часто с развитием выраженной желтухи, вследствие чего больные ошибочно направлялись в инфекционный или гематологический стационар с подозрением соответственно на острый вирусный гепатит или аутоиммунную гемолитическую анемию [26].

Запаздывание в диагностике болезни Вильсона-Коновалова в группе больных с гемолитическими кризами, несмотря на наличие у них признаков хронического заболевания печени, может составлять от 1 месяца до 2 лет. Поэтому, необходимо целенаправленное обследование для исключения болезни Вильсона-Коновалова у всех молодых больных с гемолитическими кризами в анамнезе и признаками хронического заболевания печени. В литературе имеются немногочисленные описания развития кожной пурпуры при болезни Вильсона-Коновалова [27]. При сочетании дис- и аменореи и признаков хронического заболевания печени необходимо исключать болезнь Вильсона-Коновалова [28]. Учитывая большое значение ранней диагностики и своевременно начатого лечения, которое может радикально изменить прогноз при болезни Вильсона-Коновалова, знание и правильная оценка внепеченочных проявлений приобретает первостепенное значение.

Широким спектром внепеченочных поражений характеризуются аутоиммунные заболевания печени, прежде всего аутоиммунный гепатит, который из-за сходства клинических проявлений с системной красной волчанкой называли “люпоидным” гепатитом.

Внепеченочные проявления наблюдаются у 38-48% больных аутоиммунным гепатитом, могут касаться почти всех органов и систем, и их возникновение обусловлено генетически [2].

В патогенезе внепеченочных проявлений при аутоиммунном гепатите наряду с иммунокомплексным механизмом поражения (васкулиты различной локализации), обсуждается роль реакций гиперчувствительности замедленного типа, в основе которых может лежать феномен молекулярной мимикрии: аутоантитела, сенсибилизированные к собственным антигенам, могут перекрестно реагировать с другими аутоантигенами.

Аналогичный механизм развития системных поражений обсуждается и при аутоиммунных холестатических поражениях печени – первичном билиарном циррозе (ПБЦ) и первичном склерозирующем холангите (ПСХ).

ПБЦ представляет собой хроническое негнойное гранулематозное воспаление междольковых и септальных желчных протоков с неуклонным прогрессированием в билиарный цирроз печени и характеризуется различными внепеченочными поражениями, среди которых особое место занимает синдром Шегрена. Синдром Шегрена (сухой кератоконъюнктивит, ксеростомия, рецидивирующий паротит, атрофический гастрит, сухой ринофаринголарингит, ксероз кожи) выявляется при целенаправленном обследовании в 70-100% случаев ПБЦ. Кроме того, при ПБЦ описано сочетание с одной из форм системной склеродермии (CREST-синдром: кальциноз кожи, синдром Рейно, нарушение моторной функции пищевода, склеродактилия, телеангиэктазии), ревматоидным артритом, аутоиммунным тиреоидитом, фиброзирующим альвеолитом. В ряде случаев системные проявления могут предшествовать развернутой клинической картине ПБЦ. Кожный зуд – ведущий и наиболее ранний клинический симптом ПБЦ – часто ошибочно трактуется как проявление аллергии или заболевания кожи.

Характерной особенностью ПБЦ является отложение холестерина на коже в виде ксантом или ксантелазм (в области века).

При ПСХ описано сочетание с другими заболеваниями и синдромами, многие из которых имеют аутоиммунный генез, прежде всего, язвенный колит (в 50-90% случаев) и реже – болезнь Крона (в 10-13% случаев). Язвенный колит при ПСХ характеризуется преимущественно тотальным поражением толстой кишки, но при этом мягким или латентным течением.

Симптомы поражения кишечника могут опережать клинические проявления ПСХ. Кроме того, у больных ПСХ описано развитие целиакии, ревматоидного артрита, болезни Пейрони, тиреоидита Риделя, бронхоэктатической болезни, синдрома Шегрена, синдрома Рейно, системной склеродермии, хронического гломерулонефрита, тубулоинтерстициального нефрита, мультифокального фиброза, полимиозита, алопеции, тимомы, анкилозирующего спондилита, инсулинзависимого сахарного диабета.

Таким образом, при хронических заболеваниях печени могут наблюдаться разнообразные внепеченочные поражения, которые часто опережают клинические проявления собственно поражения печени и определяют тактику лечения и прогноз.

 

Список использованной литературы:

1. Сергеев Ю.В., Свечникова Е.В., Дудник B.C. Внепеченочные проявления хронических вирусных гепатитов // Вестник дерматологии и венерологии. 2007. № 4. С. 37-39.

2. Арямкина О.Л., Бригиневич В.E., Виноградова И.Б., Климова Н.Н., Мухорин В.П., Насыров Р.А. Внепеченочные проявления хронических вирусных гепатитов В и С //Российский медицинский журнал. 2006. № 1. С. 6-8.

3. Бурневич Э., Лопаткина Т. Системные проявления первичного билиарного цирроза // Врач. 2008. № 8. С. 22-26.

4. Милованова С. Особенности внепеченочных проявлений хронического гепатита С при криоглобулинемии // Врач. 2005. № 5. С. 27-29.

5. Добронравов В.А., Дунаева Н.В. Поражение почек и хронический вирусный гепатит С // Нефрология. 2008. Т. 12. № 4. С. 9-19.

6. Kahloun A, Babba T, Fathallah B, Ghozzi M, Ezzine H, Said Y, Azzouz MM. Prevalence of extra-hepatic manifestations in infection with hepatitis C virus: study of 140 cases // Tunis Med. 2011 Jun;89(6):557-60.

7. Risum M. Extrahepatic manifestations in hepatitis C // Ugeskr Laeger. 2011 May 9;173(19):1346-9.

8. Terrier B, Cacoub P. Hepatitis B virus, extrahepatic immunologic manifestations and risk of viral reactivation // Rev Med Interne. 2011; 32(10):622-7.

9. Mohammed RH, ElMakhzangy HI, Gamal A, Mekky F, El Kassas M, Mohammed N, Abdel Hamid M, Esmat G. Prevalence of rheumatologic manifestations of chronic hepatitis C virus infection among Egyptians // Clin Rheumatol. 2010 Dec;29(12):1373-80.

10. Krel’ PE, Tsinzerling OD. The extrahepatic site of hepatitis C virus: clinical manifestations and prognostic value // Ter Arkh. 2009;81(11):63-8.

11. Cacoub P, Terrier B. Hepatitis B-related autoimmune manifestations // Rheum Dis Clin North Am. 2009 Feb;35(1):125-37.

12. Puchner KP, Berg T. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C virus infection // Z Gastroenterol. 2009 May;47(5):446-56.

13. Hermine O., Lefrere F., Bronowicki J.P. et al. Regression of splenic lymphoma with villous lymphocynes after treatment of hepatitis C virus infection // N Engl J Med., 2002, 347, 89-94.

14. Sagawa M., Takao M., Nogawa S. et al. Wilson’s disease associated with olfactory paranoid syndrome and idiopathic thrombocytopenic purpura // No To Shinkei, 2003, 55 (10), 899-902.

15. Zhang L, Miao L, Liu JF, Fu HC, Ma L, Zhao GZ, Dou XG. Study on the relationship between the serum levels of Th1/Th2 cytokines and the clinical manifestations of chronic hepatitis C and the outcome of interferon therapy // Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi. 2009 Oct;23(5):352-4.

16. Рахметова В.С. Системные внепеченочные проявления хронических заболеваний печени, вызванных вирусами гепатита различных генотипов. Автореф…дисс.док.мед.наук, Алматы. – 40 с.

17. Ферри С. Смешанная криоглобулинемия // Нефрология. 2010. Т. 14. № 1. С. 11-28.

18. Крель П.Е., Цинзерлинг О.Д. Внепеченочная локализация вируса гепатита С: особенности клинических проявлений и прогностическая значимость // Терапевтический архив. 2009. № 11. С. 63-68.

19. Ерёмина Е.Ю. Болезнь Вильсона-Коновалова // Вестник современной клинической медицины. 2011. Т. 4. № 1. С. 38-46.

20. Кривошеее Б.Н., Кривошеее А.Б. Вирус гепатита С и болезни кожи // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2008. № 6. С. 12-18.

21. Lazebnik LB, Golovanova EV, Slupskaia VA, Trubitsina IE, Kniazev OV, Shaposhnikova NA. Realities and prospects for the use of cell technologies for the treatment of chronic diffuse liver diseases // Eksp Klin Gastroenterol. 2011;(6):3-10.

22. Al-Ali J, Al-Mutari N, Ahmed el-SF. Hepatitis C virus and the skin // Hepatogastroenterology. 2011 May-Jun;58(107-108):880-6.

23. Jacobson IM, Cacoub P, Dal Maso L, Harrison SA, Younossi ZM. Manifestations of chronic hepatitis C virus infection beyond the liver // Clin Gastroenterol Hepatol. 2010 Dec;8(12):1017-29.

24. Zarebska-Michaluk DA, Lebensztejn DM, Kryczka WM, Skiba E. Extrahepatic manifestations associated with chronic hepatitis C infections in Poland // Adv Med Sci. 2010;55(1):67-73.

25. Baig S, Alamgir M. The extrahepatic manifestations of hepatitis B virus // J Coll Physicians Surg Pak. 2008 Jul;18(7):451-7.

26. Antonelli A, Ferri C, Ferrari SM, Colaci M, Fallahi P. Immunopathogenesis of HCV-related endocrine manifestations in chronic hepatitis and mixed cryoglobulinemia // Autoimmun Rev. 2008 Oct;8(1):18-23.

27. Zignego AL, Piluso A, Giannini C. HBV and HCV chronic infection: autoimmune manifestations and lymphoproliferation //Autoimmun Rev. 2008 Dec;8(2):107-11.

28. Okuse C, Yotsuyanagi H, Koike K. Hepatitis C as a systemic disease: virus and host immunologic responses underlie hepatic and extrahepatic manifestations // J Gastroenterol. 2007 Nov;42(11):857-65.

Г.Г. Бедельбаева

Казахский Национальный медицинский университет им. С.Д. Асфендиярова, Алматы

Поисковые слова:



Источник: kaznmu.kz


Добавить комментарий